Тикагрелор-НАН таблетки покрытые оболочкой 60мг, 90мг: N56

Действующее вещество: тикагрелор

Тикагрелор НАН, 60 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Каждая таблетка содержит 60 мг тикагрелора.

Тикагрелор НАН, 90 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Каждая таблетка содержит 90 мг тикагрелора.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Тикагрелор НАН, 60 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Таблетки круглые двояковыпуклые покрытые оболочкой красного цвета с перламутровым блеском.

Тикагрелор НАН, 90 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые оболочкой коричневого цвета с перламутровым блеском.

Тикагрелор-НАН в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК), показан для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с:

- острым коронарным синдромом (ОКС) или

- перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы 4.2 и 5.1).

Режим дозирования

Пациенты, принимающие препарат Тикагрелор-НАН, должны также ежедневно принимать низкую поддерживающую дозу ацетилсалициловой кислоты (75–150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.

Острый коронарный синдром

Лечение препаратом Тикагрелор-НАН следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (2 таблетки по 90 мг) и в дальнейшем принимать по 90 мг два раза в сутки. Рекомендуется проводить терапию препаратом Тикагрелор-НАН в дозе 90 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев у пациентов с ОКС, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата (см. раздел 5.1).

Прекращение приема АСК может быть рассмотрено через 3 месяца у пациентов с ОКС, перенесших процедуру чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и имеющих повышенный риск кровотечения. В этом случае прием тикагрелор в качестве единственного средства антиагрегантной терапии следует продолжать в течение 9 месяцев (см. раздел 4.4).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза препарата Тикагрелор-НАН составляет 60 мг два раза в сутки в ситуации, когда требуется длительное лечение пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе не менее года назад, с высоким риском развития атеротромботического события (см. раздел 5.1). У пациентов с высоким риском развития атеротромботических событий терапия может быть начата без перерыва в качестве последующего лечения после одного года начальной терапии препаратом Тикагрелор-НАН в дозе 90 мг или другими ингибиторами аденозиндифосфатных (АДФ) рецепторов. Лечение также может быть начато в период до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение 1 года после прекращения предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности тикагрелора после 3 лет длительного лечения.

При необходимости перехода с другого лекарственного препарата, первую дозу тикагрелора следует принимать через 24 часа после приема последней дозы другого антитромбоцитарного препарата. 

Пропуск дозы

Следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Тикагрелор-НАН, должен принять только одну таблетку 90 мг (следующую дозу) в намеченное время.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел 5.2).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел 5.1). 

Пациенты с нарушением функции печени

Применение тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось, поэтому его назначение таким пациентам противопоказано (см. раздел 4.3). Данные по применению у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести ограничены. Коррекция дозы не требуется, но тикагрелор следует применять с осторожностью (смотрите разделы 4.2 и 5.2). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется (смотрите раздел 5.2).

Дети

Безопасность и эффективность тикагрелора у детей младше 18 лет не установлены. Применение тикагрелора у детей с серповидноклеточной анемией нецелесообразно (см. разделы 5.1 и 5.2).

Способ применения

Для приема внутрь.

Препарат Тикагрелор-НАН можно применять независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить до состояния мелкого порошка, затем перенести порошок в половину стакана воды, перемешать и сразу же принять полученную смесь. Стакан следует дополнительно ополоснуть водой (примерно половиной стакана воды) и выпить содержимое. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения смеси необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;

- Активное патологическое кровотечение;

- Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел 4.8);

- Тяжелое нарушение функции печени (см. разделы 4.2, 4.4 и 5.1);

- Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром), поскольку это может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел 4.5).

Риск развития кровотечения

Применение тикагрелора у пациентов с повышенным риском развития кровотечений следует соотнести с пользой от профилактики атеротромботических событий (см. разделы 4.8 и 5.1). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять у следующих групп пациентов:

• пациенты, предрасположенные к развитию кровотечений (например, в связи с недавними травмами, недавними хирургическими вмешательствами, нарушениями свертывания крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением). Применение тикагрелора противопоказано пациентам с патологическим активным кровотечением, внутричерепным кровотечением в анамнезе и лицам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел 4.3);
• пациенты, одновременно принимающие лекарственные препараты, которые могут увеличить риск развития кровотечений (например, нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часов после применения тикагрелора.

В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (TICO и TWILIGHT) у пациентов с ОКС, перенесших процедуру ЧКВ с использованием стента с лекарственным покрытием, было показано, что прекращение приема АСК через 3 месяца после начала двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) тикагрелором и АСК и продолжение применения тикагрелора как монотерапии в течение 9 и 12 месяцев, соответственно, снижает риск кровотечения без наблюдаемого повышения риска возникновения основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с продолжением применения ДАТТ. Решение о прекращении приема АСК через 3 месяца после начала ДАТТ и продолжении применения тикагрелора в качестве монотерапии в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения должно основываться на клинической оценке с учетом риска развития кровотечения по сравнению с риском возникновения тромботических событий (см. раздел 4.2).

У здоровых добровольцев трансфузия тромбоцитов не приводила к прекращению антиагрегантного эффекта тикагрелора и, вероятно, не окажет клинического эффекта у пациентов с кровотечением. Поскольку совместное применение тикагрелора и десмопрессина не уменьшало стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективен при клинических проявлениях кровотечений (смотрите раздел 4.5).

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновой кислотой или транексамовой кислотой) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. Применение тикагрелора может быть возобновлено после установления и устранения причины кровотечения.

Хирургические операции

Перед назначением любой операции или началом приема любого нового лекарственного препарата пациенту следует проинформировать врача и стоматолога о том, что он принимает тикагрелор.

В исследовании PLATO у пациентов, подвергавшихся коронарному шунтированию, при применении тикагрелора было зафиксировано большее количество кровотечений по сравнению с группой клопидогрела при прекращении терапии за один день до хирургического вмешательства, но частота развития больших кровотечений в случае отмены терапии за 2 или более дней до хирургического вмешательства была сходной в группах тикагрелора и клопидогрела (смотрите раздел 4.8). Если у пациента назначена плановая операция и не желательно проявление антитромботического эффекта препарата, то прием тикагрелора следует прекратить за 5 дней до операции (смотрите раздел 5.1).

Пациенты с ишемическим инсультом в анамнезе

Пациенты с ОКС, перенесшие ишемический инсульт, могут принимать тикагрелор до 12 месяцев (исследования PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому, из-за отсутствия данных, не рекомендуется проводить терапию продолжительностью свыше одного года таким пациентам.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы 4.2 и 4.3). Опыт применения тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени средней степени ограничен, потому рекомендуется соблюдать осторожность при лечении таких пациентов (см. разделы 4.2 и 5.2).

Пациенты с риском развития брадикардии

Холтеровское ЭКГ-мониторирование показало увеличение частоты эпизодов бессимптомной асистолии желудочков во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. Пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада 2-ой или 3-ей степени или обморок, связанный с брадикардией), были исключены из основных исследований для оценки безопасности и эффективности тикагрелора. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата, рекомендуется с осторожностью назначать тикагрелор таким пациентам (см. раздел 5.1).

Кроме того, следует с осторожностью назначать тикагрелор одновременно с лекарственными препаратами, которые могут вызывать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не отмечалось клинически значимых нежелательных реакций при совместном применении с одним или более лекарственными препаратами, способными вызывать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% - дигоксин) (см. раздел 4.5).

Во время холтеровского подисследования в рамках исследования PLATO, эпизоды асистолии желудочков длительностью ≥3 секунд в острой фазе ОКС отмечались у большего количества пациентов в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. Повышение частоты эпизодов желудочковой асистолии, зарегистрированных с помощью суточного холтеровского мониторирования, на фоне приема тикагрелора отмечалось чаще у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не в первый месяц терапии и не по сравнению с клопидогрелом. Нежелательных клинических последствий, связанных с этим дисбалансом, (включая обмороки и установку кардиостимулятора) у этой популяции пациентов не наблюдалось (смотрите раздел 5.1).

В пострегистрационном периоде у пациентов, принимавших тикагрелор, были зарегистрированы случаи брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. раздел 4.8), в первую очередь у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и сопутствующее применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость, являются потенциальными факторами влияния. Клиническое состояние пациента и сопутствующая терапия должны быть оценены как потенциальные причины до корректировки лечения.

Одышка

Сообщалось о развитии одышки у пациентов, принимавших тикагрелор. Одышка при применении тикагрелора обычно легкой или умеренной степени интенсивности, часто проходила без прекращения лечения препаратом. Пациенты с бронхиальной астмой/ХОБЛ могут иметь повышенный абсолютный риск развития одышки на фоне приема тикагрелора. Тикагрелор следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм возникновения одышки при применении тикагрелора не установлен. Если у пациента развился новый эпизод одышки, одышка сохраняется или усилилась во время применения тикагрелора, то необходимо провести тщательное обследование пациента, и, в случае наличия непереносимости, прием препарата следует прекратить. Для получения дополнительной информации смотрите раздел 4.8.

Центральное апноэ сна

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях центрального апноэ сна, в том числе с дыханием Чейна-Стокса, у пациентов, принимающих тикагрелор. В случае подозрений на центральное апноэ сна у пациента, необходимо провести дальнейшую клиническую оценку.

Повышение концентрации креатинина

При применении тикагрелора может увеличиться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не изучен. Следует контролировать функцию почек в соответствии со стандартами медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелором, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥75 лет, пациентам с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью и пациентам, получающим сопутствующее лечение блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА).

Повышение концентрации мочевой кислоты

Во время лечения тикагрелором может возникнуть гиперурикемия (см. раздел 4.8). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. В качестве меры предосторожности не рекомендуется назначать тикагрелор пациентам с гиперурикемической нефропатией.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) появляется очень редко на фоне применения тикагрелора. Она проявляется в виде тромбоцитопении и микроангиопатической гемолитической анемии, связанной с неврологическими нарушениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим незамедлительного лечения, включая плазмаферез.

Влияние на результаты функциональных тестов тромбоцитов для диагностики гепарин- индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

В тесте гепарин-индуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики ГИТ, антитела к комплексу анти-тромбоцитарный фактор 4/гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты у здоровых доноров в присутствии гепарина.

Ложноотрицательные результаты для функциональных тестов тромбоцитов (включая, но не ограничиваясь тестом ГИАТ) для ГИТ были зарегистрированы у пациентов, которые получали тикагрелор. Это связано с ингибированием тикагрелором Р2Y12-рецепторов тромбоцитов здоровых доноров в тесте сыворотки/плазмы пациента. Информация о сопутствующем применении тикагрелора необходима для интерпретации функциональных тестов тромбоцитов для ГИТ.

У пациентов, у которых развилась ГИТ, должна быть проведена оценка соотношения «польза/риск» для принятия решения о необходимости продолжения терапии тикагрелором, с учетом как протромботического статуса ГИТ, так и повышенного риска развития кровотечения при совместном применении антикоагулянтов и тикагрелора.

Другое

На основании наблюдаемой в исследовании PLATO взаимосвязи между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, одновременное назначение тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (>300 мг) не рекомендуется (см. раздел 5.1).

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любой антитромбоцитарной терапии, в том числе лечение тикагрелором, может привести к повышению риска смерти от сердечно­сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта в результате основного заболевания. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.

Тикагрелор главным образом является субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом и слабым ингибитором Р-гликопротеина (P-gp) и может увеличивать экспозицию P-gp субстратов.

Влияние лекарственных препаратов и других продуктов на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

• Мощные ингибиторы CYP3A4 – одновременное применение кетоконазола и тикагрелора увеличивало Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза, соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89% и 56%, соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут обладать сходным действием, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел 4.3).
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 – одновременное применение дилтиазема и тикагрелора повышало Cmax тикагрелора на 69% и AUC в 2,7 раза и снижало Cmax активного метаболита на 38%, при этом его AUC оставалась неизменной. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут обладать сходным действием, поэтому могут применяться одновременно с тикагрелором.
• 2-кратное увеличение экспозиции тикагрелора наблюдалось после ежедневного потребления сока грейпфрута в больших количествах (3x200 мл). Ожидается, что данное увеличение экспозиции для большинства пациентов не является клинически значимым.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение рифампицина и тикагрелора снижает Cmax и AUC тикагрелора на 73 и 86%, соответственно. Cmax активного метаболита не изменялась, а AUC снижалась на 46%. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут снижать экспозицию тикагрелора в плазме крови. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может уменьшать его экспозицию и эффективность, поэтому их одновременный прием не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-гликопротеина и CYP3A)

Совместное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора увеличивало Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза, соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита увеличивалась на 32%, а Cmax снижалась на 15%.

Нет данных о совместном применении тикагрелора с другими активными веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-гликопротеина и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил, хинидин), которые также могут увеличивать экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного приема, то совместный прием должен осуществляться с осторожностью.

Другие

Исследования клинических фармакологических взаимодействий показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита или АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением тикагрелора отдельно. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, они должны применяться с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

Отмечено замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, у пациентов с ОКС, получавших лечение морфином (снижение экспозиции тикагрелора на 35%). Данное взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и поэтому применимо к другим опиоидам. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, которые одновременно получают тикагрелор и морфин. У пациентов с ОКС, у которых морфин не может быть отменен, и быстрое ингибирование P2Y12 считается критически важным, можно рассмотреть применение парентерального ингибитора P2Y12.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4

• Симвастатин – совместное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81%, а AUC – на 56% и увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64%, AUC – на 52%, а в некоторых случаях – в 2-3 раза. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах более 40 мг в сутки может приводить к развитию нежелательных эффектов симвастатина, которые следует сопоставить с потенциальной пользой от лечения. Симвастатин не влиял на уровень тикагрелора в плазме крови. Тикагрелор может оказывать аналогичное действие на ловастатин. Не рекомендуется одновременное применение тикагрелора и симвастатина или ловастатина в дозах более 40 мг.
• Аторвастатин – одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23% и AUC — на 36%. Аналогичное увеличение AUC и Cmax наблюдалось для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения не являются клинически значимыми.
• Сходные эффекты на другие статины, метаболизируемые CYP3A4, не могут быть исключены. В исследовании PLATO пациенты, получавшие тикагрелор, принимали различные статины при отсутствии каких-либо опасений относительно безопасности у 93% пациентов, принимавших эту группу препаратов.

Тикагрелор - слабый ингибитор CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных препаратов.

Субстраты Р-гликопротеина (включая дигоксин, циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75%, а AUC - на 28%. Средние минимальные концентрации дигоксина увеличивались примерно на 30% при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное повышение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активных метаболитов не изменялись. Поэтому при применении Р-гликопротеин-зависимых лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин или циклоспорин, одновременно с тикагрелором рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Тикагрелор не влиял на уровень циклоспорина в крови. Влияние тикагрелора на другие субстраты Р-гликопротеина не изучалось.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло концентрации обоих лекарственных препаратов в плазме крови, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9. Поэтому маловероятно, что он будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких препаратов, как варфарин и толбутамид.

Розувастатин

Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск кумуляции розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и развитию рабдомиолиза.

Оральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола повышает экспозиции этинилэстрадиола в плазме крови приблизительно на 20%, но не изменяет фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность контрацепции при применении левоноргестрела и этинилэстрадиола совместно с тикагрелором.

Лекарственные препараты, способные вызывать брадикардию

При совместном применении тикагрелора с препаратами, способными вызвать брадикардию, должна соблюдаться осторожность из-за развития, в основном бессимптомных, случаев асистолии желудочков и брадикардии (см. раздел 4.4). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или нескольких лекарственных препаратов, способных вызывать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно получали бета-адреноблокаторы, 33% – блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, а 4% – дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях тикагрелор преимущественно назначался совместно с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина II в рамках длительного приема, как того требовали сопутствующие состояния пациентов, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых Ilb/IIIa рецепторов для внутривенного введения в рамках краткосрочной терапии (см. раздел 5.1). По результатам этих исследований не выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) и исследование фактора Ха. Однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении тикагрелора с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетина, сертралина и циталопрама), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с тикагрелором, так как это может увеличить риск кровотечения.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности в период лечения тикагрелором.

Беременность

Данные по применению тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или очень ограничены. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел 5.3). Тикагрелор не рекомендуется принимать во время беременности.

Лактация

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные для животных свидетельствуют о проникновении тикагрелора и его активных метаболитов в грудное молоко (см. раздел 5.3). Нельзя исключить риск для новорожденных и младенцев. Принятие решения о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии тикагрелором следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.

Фертильность

Тикагрелор не влиял на фертильность самцов или самок животных (см. раздел 5.3).

Тикагрелор не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Во время терапии тикагрелором сообщалось о головокружении и спутанности сознания. Поэтому, в случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности тикагрелора изучался в двух крупных исследованиях по изучению результатов лечения (PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39000 пациентов (см. раздел 5.1).

В исследовании PLATO пациенты, получавшие тикагрелор, чаще прекращали терапию из-за нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4% по сравнению с 5,4%). В исследовании PEGASUS частота прекращения приема тикагрелора из-за нежелательных реакций была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию АСК (16,1 % в группе тикагрелора 60 мг с АСК по сравнению с 8,5 % в группе монотерапии АСК). Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщали пациенты, принимавшие тикагрелор, были кровотечение и одышка (см. раздел 4.4).

Табличный перечень нежелательных реакций

Следующие нежелательные реакции были выявлены в клинических испытаниях или были зарегистрированы при пострегистрационном применении тикагрелора (Таблица 1). Нежелательные реакции представлены по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко <1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 1 - Нежелательные реакции по частоте возникновения и классам систем органов

1 например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки;

2 например, повышенная склонность к кровоподтекам, спонтанным гематомам, геморрагическим диатезам;

3 выявлено в пострегистрационный период;

4 частота установлена на основе лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы. Увеличение уровня креатинина >50% от исходного уровня), а не на основе общей частоты сообщений о нежелательных явлениях;

5 например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние;

6 например, носовое кровотечение, кровохарканье;

7 например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка;

8 например, экхимозы, кровоизлияние в кожу, петехии;

9 например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу;

10 например, гематурия, геморрагический цистит;

11 например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение;

12 например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение;

13 например, спонтанное, связанное с процедурой или травматическое внутричерепное кровоизлияние.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечение 

Данные, полученные по кровотечениям в исследовании PLATO

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO представлены в Таблице 2.

Таблица 2 – Анализ всех кровотечений, оценки по Каплану-Мейеру через 12 месяцев (PLATO)

Определение категории кровотечения:

Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение: клинически выраженное кровотечение со снижением уровня гемоглобина >50 г/л или трансфузией ≥4 единиц эритроцитарной массы; или летальное; или внутричерепное; или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой гипотонией, требующей применения лекарственных средств, повышающих давление или хирургического вмешательства.

Большое иное кровотечение: клинически выраженное кровотечение со снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л или трансфузией 2-3 единиц эритроцитарной массы; или приводящее к существенной недееспособности пациента.

Малое кровотечение: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

Большое кровотечение согласно критериям TIMI: клинически выраженное кровотечение со снижением уровня гемоглобина >50 г/л или внутричерепное кровоизлияние.

Малое кровотечение согласно критериям TIMI: клинически выраженное кровотечение со снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л. 

*р-значение, рассчитанное по модели пропорциональных рисков Кокса с группой лечения в качестве единственной независимой переменной.

Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений согласно критериям PLATO, по общему количеству больших кровотечений согласно критериям PLATO, больших или малых кровотечений согласно критериям TIMI (Таблица 2). Однако, частота комбинированных больших и малых кровотечений согласно критериям PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом. У нескольких пациентов в PLATO отмечались случаи летальных кровотечений: 20 (0,2%) для тикагрелора и 23 (0,3%) для клопидогрела (смотрите раздел 4.4).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт или транзиторную ишемическую атаку, не были прогностическими факторами для общей частоты больших кровотечении в целом или не связанных с процедурами согласно критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.

Кровотечения, связанные с АКШ:

В исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения согласно критериям PLATO без значимых различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения (смотрите раздел 4.4).

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами:

Тикагрелор и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/ угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении тикагрелора общая частота больших кровотечений согласно критериев PLATO, частота больших кровотечений согласно критериев TIMI, а также общая частота больших + малых кровотечений согласно критериев TIMI, были выше. Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений, чем в группе клопидогрела (Таблица 2). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурой, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1,2%, р <0,001).

Внутричерепное кровоизлияние:

В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровотечений, не связанных с процедурами (п =27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (п =14 кровотечений, 0,2%), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 в группе клопидогрела были с летальным исходом. Однако не было значимых различий по общему числу кровотечений с летальным исходом.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS представлены в Таблице 3.

Таблица 3 - Анализ случаев кровотечений, оценка Каплана-Мейера, оцениваемых в течение 36 месяцев (PEGASUS)

Определение категорий кровотечения: 

Кровотечение тяжелой степени согласно критериям TIMI: кровотечение со смертельным исходом, ИЛИ любое внутричерепное кровоизлияние, ИЛИ клинически выраженные признаки кровотечения, связанные со снижением гемоглобина (Hb) на> 50 г/л или, если Hb не установлен, снижением гематокрита (Hct) на 15%.

Летальные: кровотечение, которое непосредственно привело к смерти в течение 7 дней. 

Другие кровотечения согласно TIMI тяжелой степени: несмертельные, не связанные с ВЧК кровотечения тяжелой степени согласно TIMI.

Легкое кровотечение согласно TIMI: клинически проявляется снижением гемоглобина на 30-50 г/л.

Потребность в медицинских вмешательствах согласно TIMI: Необходимость медицинского вмешательства для остановки кровотечения, ИЛИ госпитализация пациента, ИЛИ необходимость обследования пациента.

Тяжелые кровотечения со смертельным исходом /угрозой для жизни согласно PLATO: смертельное кровотечение, ИЛИ любое внутричерепное кровоизлияние, ИЛИ внутриперикардиальное с тампонадой сердца, ИЛИ с гиповолемическим шоком или тяжелой гипотонией, требующей медикаментозного лечения или хирургического вмешательства, ИЛИ клинически очевидного при снижении гемоглобина> 50 г/л или > 4 перелитых концентратов эритроцитов.

Другие кровотечения тяжелой степени согласно PLATO: значительная недееспособность пациента, ИЛИ клинически выраженное снижение гемоглобина на 30-50 г/л, ИЛИ переливание 2-3 концентратов эритроцитов.

Кровотечение легкой степени согласно PLATO: требуется медицинское вмешательство для остановки или лечения кровотечения.

В исследовании PEGASUS частота обширных кровотечений по TIMI была выше при приеме тикагрелора 60 мг 2 раза в день и АСК, чем при приеме только АСК. Не наблюдалось повышенного риска кровотечения со смертельным исходом и отмечалось только небольшое увеличение числа внутричерепных кровоизлияний по сравнению с монотерапией АСК. В исследовании было зарегистрировано несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) при приеме тикагрелора 60 мг и 12 (0,3%) при монотерапии АСК. Повышенный риск кровотечений тяжелой степени по TIMI, наблюдаемый при применении тикагрелора в дозе 60 мг, был в первую очередь связан с увеличением частоты других тяжелых кровотечений по TIMI в результате событий в желудочно-кишечном тракте.

Усиление кровотечений, аналогичное «Кровотечениям тяжелой степени согласно критериям ТІМI», наблюдалось для категорий кровотечений «Кровотечения тяжелой или легкой степени согласно критериям ТІМІ» и «Кровотечения тяжелой степени согласно критериям PLATO» и «Кровотечения тяжелой или легкой степени согласно критериям PLATO» (см. Таблицу 3). Лечение чаще прекращалось из-за кровотечений при приеме тикагрелора 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2 % и 1,5 %, соответственно). Большинство этих кровотечений были меньшей степени тяжести (классифицировались как требующие медицинских вмешательств по классификации TIMI), например, кровотечения из носа, синяки и гематомы.

Профиль кровотечений при применении тикагрелора 60 мг не изменялся в различных заранее определенных подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, этнической принадлежности, географическому региону, сопутствующим заболеваниям, сопутствующей терапии и истории болезни) для кровотечений тяжелой степени согласно критериям TIMI, кровотечений тяжелой или легкой степени согласно критериям TIMI и событий тяжелых кровотечений согласно критериям PLATO.

Внутричерепные кровоизлияния (ВЧК):

Сообщалось о спонтанных ВЧК с одинаковой частотой для группы тикагрелора 60 мг + АСК и монотерапии АСК (n = 13, 0,2% в двух группах лечения). Травматическое и требующее вмешательство ВЧК наблюдались чаще при лечении тикагрелором в дозе 60 мг +АСК (n = 15; 0,2 %) по сравнению с монотерапией АСК (n = 10; 0,1 %). Было зафиксировано 6 случаев летальных ВЧК при приеме тикагрелора 60 мг + АСК и 5 случаев летальных ВЧК при монотерапии АСК. Учитывая значительную сопутствующую коморбидность и факторы риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в исследуемой популяции, частота внутричерепных кровоизлияний была низкой в двух группах лечения.

Одышка

У пациентов, получавших тикагрелор, сообщалось об одышке и затрудненном дыхании. В исследовании PLATO одышка была обобщенно указана как нежелательные явления (НЯ) (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) у 13,8% пациентов, получавших тикагрелор и у 7,8% пациентов, получавших клопидогрел. У 2,2% пациентов, принимавших тикагрелор, и у 6% пациентов, принимавших клопидогрел, в исследовании PLATO исследователи указали на причинно- следственную связь одышки с лечением, при этом лишь у небольшого числа пациентов одышка была тяжелой формы (0,14% - тикагрелор; 0,02% - клопидогрел) (см. раздел 4.4). Большинство сообщенных симптомов одышки были от легкой до умеренной степени тяжести и в основном наблюдались как единичный эпизод вскоре после начала терапии.

По сравнению с клопидогрелом пациенты с астмой/ХОБЛ, получавшие тикагрелор, могут иметь повышенный риск развития нетяжелой одышки (3,29% для тикагрелора против 0,53% для клопидогрела) и тяжелой одышки (0,38% для тикагрелора против 0,00% для клопидогрела). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем для всей популяции в исследовании PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью назначать пациентам с астмой и/или ХОБЛ в анамнезе (см. раздел 4.4).

Около 30% эпизодов регрессировали в течение 7 дней. В программу PLATO были включены пациенты, которые уже имели застойную сердечную недостаточность, ХОБЛ или астму; эти пациенты и пациенты пожилого возраста чаще сообщали об одышке. При лечении тикагрелором 0,9% пациентов прекратили прием исследуемого препарата из-за одышки по сравнению с 0,1% пациентов, принимавших клопидогрел. Более высокая частота одышки при приеме тикагрелора связана с новым началом или обострением существующего заболевания сердца или легких (см. раздел 4.4). Тикагрелор не влияет на функциональные легочные тесты. 

В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2% пациентов, принимавших АСК и тикагрелор 60 мг 2 раза в день, и у 5,5% пациентов, принимавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство зарегистрированных случаев одышки были от легкой до умеренной степени тяжести (см. раздел 4.4). Пациенты, сообщавшие об одышке, были, как правило, старше и чаще имели одышку, ХОБЛ или астму к началу исследования.

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повышалась выше верхней границы нормы у 22% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составляли 9,1%, 8,8% и 5,5% при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо, соответственно. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови увеличивалась примерно на 15% при применении тикагрелора по сравнению с около 7,5% при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снизилась примерно на 7% при применении тикагрелора, но не снизилась при применении клопидогрела. В исследовании PEGASUS обратное повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3% и 5,6% наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1,5% в группе плацебо. В исследовании PLATO частота возникновения подагрического артрита составила 0,2% при применении тикагрелора и 0,1% при применении клопидогрела. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составляли 1,6%, 1,5% и 1,1% в группе тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо, соответственно.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242 00 29; факс: +375 (17) 242 00 29.

Эл. почта: rcpl@rceth.by 

https://www.rceth.by

Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе препарата до 900 мг. В исследовании с возрастающими разовыми дозы токсичность для желудочно-кишечного тракта было дозолимитирующей. Другие клинически значимые нежелательные реакции, которые могут наблюдаться при передозировке, включают одышку и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел 4.8).

В случае передозировки могут возникать вышеуказанные нежелательные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга.

В настоящее время не существует известного антидота для отмены действия тикагрелора, и он не выводится при гемодиализе (смотрите раздел 5.2). При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с местными стандартами медицинской практики. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является ожидаемым эффектом передозировки препаратом тикагрелор. Переливание тромбоцитов вряд ли будет эффективно у пациентов с кровотечением (смотрите раздел 4.4). При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

Фармакотерапевтическая группа: Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин.

Код АТX: B01AC24.

Механизм действия

Препарат Тикагрелор-НАН содержит в своем составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является пероральным, селективным и обратимым антагонистом P2Y12-рецепторов прямого действия и предотвращает аденозиндифосфат-опосредованную Р2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание аденозиндифосфата (АДФ), но его взаимодействие с Р2Y12-рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как летальный исход, инфаркт миокарда или инсульт.

Тикагрелор также увеличивает локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера (ENT-1).

Было показано, что тикагрелор усиливает следующие эффекты аденозина у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС: вазодилатация (оценивается как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышка. Однако связь между наблюдаемым повышением аденозина и клиническими исходами (например, показатели заболеваемости и смертности) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор демонстрирует быстрое начало фармакологического действия, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 часа после приема тикагрелора и поддерживается в течение 2-8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 часа после приема тикагрелора.

Конец действия

При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотечений у пациентов, принимающих тикагрелор, увеличивается по сравнению с теми, кто применяет клопидогрел, в случае прекращения терапии менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с приема клопидогрела в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза в сутки приводит к абсолютному увеличению ИАТ на 26,4%, а переход с тикагрелора на клопидогрел приводит к абсолютному снижению ИАТ на 24,5%. Пациенты могут быть переведены с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромбоцитарного эффекта (см. раздел 4.2).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях третьей фазы:

• Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрел при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.
• Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов высоким риском острого коронарного синдрома с помощью тикагрелора], в котором сравнивали комбинированную терапию тикагрелором и АСК и монотерапию АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO участвовало 18624 пациента, у которых в течение 24 часов после появления симптомов нестабильной стенокардии (UA), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), было начато консервативное лечение или проведено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приёма АСК тикагрелор 90 мг два раза в сутки продемонстрировал преимущество по сравнению с клопидогрелом 75 мг в сутки в предотвращении развития комбинированной конечной точки, которая включала сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, за счет разницы в показателях сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда. Пациенты получали нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (доза 600 мг допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.

Эффект появлялся рано (на 30 день снижение абсолютного риска [САР] на 0,6% и снижение относительного риска [СОР] на 12%), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение 12 месяцев, что приводило к САР на 1,9% в год со СОР на 16%. Это подтверждает целесообразность применения у пациентов тикагрелора 90 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев (смотрите раздел 4.2). Лечение 54 пациентов с ОКС с применением тикагрелора вместо клопидогрела предотвратит развитие 1 атеротромботического события; лечение 91 пациента предотвратит 1 сердечно-сосудистую смерть (см. Рисунок 1 и Таблицу 4).

Эффективность лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом показана у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела; пола; наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки, негеморрагического инсульта или реваскуляризации; сопутствующей терапии, включая гепарин, ингибиторы GP-IIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел 4.5); окончательного диагноза основного события (STEMI, NSTEMI или нестабильная стенокардия) и способа лечения при рандомизации (инвазивного или медикаментозного).

Наблюдалась незначительная взаимосвязь терапии с регионом применения, в результате чего отношение рисков (ОР) для первичной конечной точки свидетельствует в пользу тикагрелора во всех странах мира, за исключением Северной Америки, где преимущества наблюдались для клопидогрела, что составляло примерно 10% от всей популяции исследования (р-значение взаимодействия = 0,045). Анализ исследования предполагает возможную связь с дозой АСК, поскольку при повышении дозы АСК наблюдалось снижение эффективности тикагрелора. Постоянная суточная доза АСК при применении тикагрелора должна составлять 75–150 мг (см. разделы 4.2 и 4.4).

На Рисунке 1 показана оценка риска первого появления любого события в комбинированной конечной точке эффективности.

Рисунок 1 - Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки, которая включала смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда и инсульт (PLATO)

Тикагрелор снижал частоту первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелом, как в группах с нестабильной стенокардией/NSTEMI, так и в группах со STEMI (Таблица 4). Таким образом, тикагрелор 90 мг два раза в день можно применять с низкими дозами АСК у пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая пациентов, которым проводилось консервативное лечение, и пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ).

Таблица 4 - Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (PLATO)

аСАР = снижение абсолютного риска; СОР= снижение относительного риска = (отношение риска 1) х 100 %. Отрицательное СОР показывает увеличение относительного риска. 

bЗа исключением бессимптомного ИМ.

сТРИ = тяжелая рецидивирующая ишемия, РИ = рецидивирующая ишемия, ТИА = транзиторная ишемическая атака; АТС = артериальное тромбоэмболическое событие. Общий ИМ включает бессимптомный ИМ, с датой события, установленной на дату обнаружения инфаркта. 

dНоминальный уровень значимости; все остальные формально являются статистически значимыми благодаря заранее определенной иерархической процедуре тестирования.

Генетическое подисследование PLATO

Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO позволило установить связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелом в снижении частоты серьезных сердечно-сосудистых событий существенно не зависело от CYP2C19 или АВСВ1 генотипа пациента. Аналогично с общим исследованием PLATO, общая частота больших кровотечений согласно критериев PLATO не отличались между группами тикагрелора и клопидогрела, независимо от генотипа CYP2C19 или АВСВ1. Частота больших кровотечений, не связанных с АКШ согласно критериев PLATO, была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела у пациентов с потерей одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но схожи с группой клопидогрел у пациентов без потери функциональных аллелей.

Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности

Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности (смертность от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт или большое кровотечение согласно критериев PLATO) подтверждает, что в течение 12 месяцев после ОКС положительный эффект тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не нейтрализуется случаями больших кровотечений (САР 1,4%, СОР 8%, ОР 0,92; р = 0,0257).

Клиническая безопасность

Холтеровское подисследование:

Для того, чтобы изучить возникновение эпизодов асистолии желудочков и других аритмических эпизодов во время проведения исследования PLATO, исследователи провели холтеровское мониторирование в подгруппе, состоящей из 3000 пациентов, из которых приблизительно у 2000 была регистрация и в острой фазе ОКС, и через один месяц. Первичной переменной, представляющей интерес, было возникновение желудочковых пауз ≥ 3 секунд. Эпизоды желудочковой асистолии наблюдались у большего количества пациентов, которые принимали тикагрелор (6,0%), по сравнению с клопидогрелом (3,5%) в острой фазе; а также у 2,2% и 1,6% пациентов, соответственно, через 1 месяц (смотрите раздел 4.4). Увеличение частоты эпизодов желудочковых асистолий в острой фазе ОКС была чаще у пациентов, принимающих тикагрелор, с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в анамнезе (9,2% по сравнению с 5,4% у пациентов без ХСН в анамнезе; для пациентов, принимающих клопидогрел, 4,0% по сравнению с 3,6% у пациентов без ХСН в анамнезе). Данный дисбаланс через один месяц не определялся: 2,0% по сравнению с 2,1% для пациентов, принимающих тикагрелор, с и без ХСН в анамнезе, соответственно; 3,8% по сравнению с 1,4% при применении клопидогрела. Не было никаких неблагоприятных клинических последствий, связанных с данным дисбалансом (включая установку кардиостимулятора) в данной группе пациентов.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым в параллельных группах, управляемое событиями, международное много центровое исследование с участием 21162 пациентов, которое проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий при применении тикагрелора 90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки в комбинации с АСК в низкой дозе (75-150 мг) по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и дополнительными факторами риска атеротромбоза.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации), и с как минимум, одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст >65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй инфаркт миокарда в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.

Пациенты не соответствовали критериям включения, у их было запланировано применение антагонистов рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в период исследования; если у них было нарушение свертываемости крови или ишемический инсульт в анамнезе или внутричерепное кровоизлияние, опухоли центральной нервной системы или внутричерепные сосудистые аномалии; если у них было желудочно-кишечное кровотечение в течение предшествующих 6 месяцев или обширное оперативное вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Рисунок 2 - Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки, которая включала сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт (PEGASUS)

Таблица 5 - Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (PEGASUS)

Отношение рисков и p-значения были рассчитаны отдельно для монотерапии тикагрелором по сравнению с монотерапией АСК с использованием регрессионной модели Кокса, при этом группа лечения была единственной независимой переменной.

Процентная доля КМ рассчитана на 36 месяцев.

Примечание: количество первых событий по отношению к таким компонентам как смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ и инсульт является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не суммируется с количеством событий в комбинированной конечной точке. 

(s) Обозначает статистическую значимость.

ДИ = доверительный интервал, ОР = отношение рисков; КМ = Каплан-Мейер; 

N = количество пациентов.

Обе схемы приема тикагрелора в дозах 60 мг 2 раза в сутки и 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК были более эффективными для профилактики атеротромботических событий по сравнению с монотерапией АСК (комплексная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, достигая снижения относительного риска (СОР) на 16% и снижения абсолютного риска (САР) на 1,27% для тикагрелора 60 мг и СОР на 15% и САР на 1,19% для тикагрелора 90 мг.

Несмотря на сходство профилей эффективности доз 90 и 60 мг, существуют доказательства, что более низкая доза лучше переносится и имеет лучший профиль безопасности относительно риска кровотечения и одышки. Поэтому только тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в сутки с одновременным применением АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

Относительно монотерапии АСК тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в сутки вызывал значимое снижение частоты первичной комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт. Снижение частоты первичной комплексной конечной точки было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР инфаркта миокарда на 16% и СОР инсульта на 25%).

СОР комбинированной конечной точки с 1-го по 360-й день (СОР на 17%) и с 361-го дня и далее (СОР на 16%) был практически одинаковым. Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности тикагрелора при длительной терапии более 3 лет.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты первичной комплексной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт, но повышение частоты больших кровотечений) применения тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесенного инфаркта миокарда или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. раздел 4.2).

Клиническая безопасность

Частота прекращения приема тикагрелора в дозе 60 мг в связи с развитием кровотечений и одышки была выше у пациентов старше 75 лет (42%), чем у более молодых пациентов (диапазон: 23-31%), с разницей по сравнению с плацебо более 10% (42% против 29%) у пациентов старше 75 лет.

Дети

В рандомизированном двойном слепом исследовании параллельных групп III фазы (HESTIA 3) 193 педиатрических пациента (в возрасте от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы для получения либо плацебо, либо тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в день в зависимости от массы тела. Тикагрелор приводил к медиане ингибирования тромбоцитов на 35% до приема дозы и на 56% через 2 часа после приема в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо тикагрелор не оказал положительного влияния на частоту вазоокклюзионных кризов.

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило оригинальный продукт от обязательства предоставлять результаты исследований во всех подгруппах детской популяции при острых коронарных синдромах (ОКС) и инфаркте миокарда ИМ в анамнезе (см. раздел 4.2 для получения информации о применении у детей и подростков).

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется со средним значением tmax примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним значением tmax примерно 2,5 часа. После перорального приема разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами Cmax составляет 529 нг/мл, a AUC – 3451 нг∙ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения составляет 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе были в целом схожи с таковой в популяции ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS медиана Cmax тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC - 3801 нг·ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составила 627 нг/мл, а AUC - 6255 нг·час/мл в равновесном состоянии.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи не влияет на Сmax тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% Сmax активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от времени приема пищи. Тикагрелор, а также активный метаболит являются субстратами P-гликопротеина.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с питьевой водой, в случае его перорального применения или введения в желудок через назогастральный зонд, имеет сопоставимую с целыми таблетками биодоступность в отношении AUC и Сmax для тикагрелора и активного метаболита. Первоначальная экспозиция (0,5 и 1 час после приема дозы) измельченных таблеток тикагрелора, смешанных с питьевой водой, была выше по сравнению с целыми таблетками, при этом профиль концентрации после приема (от 2 до 48 часов) в целом был идентичным.

Распределение

Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный его метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы крови (>99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования. 

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, о чем свидетельствует связывание с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12 in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет 30–40% от экспозиции тикагрелора.

Элиминация

Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченного изотопом тикагрелора средний уровень выводимой радиоактивной метки составляет примерно 84% (57,8% выводилось с калом, 26,5% - с мочой). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло <1% дозы. Основным путем выведения активного метаболита, скорее всего, является секреция с желчью. Среднее значение t½ тикагрелора составляло около 7 часов, активного метаболита - 8,5 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у лиц пожилого возраста (≥75 лет) с ОКС наблюдались более высокая экспозиция тикагрелора (Cmax и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел 4.2).

Дети

Доступны ограниченные данные применения у детей с серповидноклеточной анемией (см. разделы 4.2 и 5.1).

В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет, весом от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг принимали тикагрелор в виде детских растворимых таблеток 15 мг в дозах 15 мг, 30 мг и 45 мг дважды в день соответственно. На основании популяционного фармакокинетического анализа средняя AUC варьировалась 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а средняя Сmax - от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол

У женщин наблюдалась более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита, по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора была примерно на 20% ниже, а экспозиция активного метаболита была примерно на 17% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе AUC и Сmax при применении тикагрелора 90 мг один раз в сутки без диализа были на 38% и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Схожее увеличение экспозиции наблюдалось при введении тикагрелора непосредственно перед диализом (49% и 61%, соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма при помощи диализа. Экспозиция активного метаболита увеличилась в меньшей степени (AUC 13-14% и Сmax 17-36%). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и было схожим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел 4.2).

Нарушение функции печени

Cmax и AUC тикагрелора были на 12% и 23%, соответственно, выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Однако эффект подавления агрегации тромбоцитов тикагрелора был одинаковым в обеих группах. Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Применение тикагрелора не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, информация по фармакокинетике у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести отсутствует. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с пациентами без отклонений на исходном уровне. Не рекомендуется коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (см. разделы 4.2 и 4.4).

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18% ниже, чем у пациентов европеоидной расы. В ходе исследования клинической фармакологии, экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (на 20% после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобна таковой у пациентов европеоидной расы.

Доклинические данные для тикагрелора и его основного метаболита не продемонстрировали неприемлемый риск для нежелательных явлений для человека на основании традиционных исследований фармакологии безопасности, токсичности однократной и повторных доз и генотоксического потенциала.

Раздражение желудочно-кишечного тракта наблюдалось у нескольких видов животных при клинически значимых уровнях экспозиции (см. раздел 4.8).

У самок крыс тикагрелор в высоких дозах продемонстрировал увеличение частоты образования опухолей матки (аденокарциномы) и увеличение частоты образования аденом печени. Механизмом развития опухолей матки, вероятно, является гормональный дисбаланс, который может приводить к возникновению опухолей у крыс. Механизм развития аденомы печени, вероятно, обусловлен индукцией специфических для грызунов ферментов в печени. Таким образом, результаты канцерогенности считаются маловероятными для людей.

Незначительные аномалии развития наблюдались у крыс при токсической дозе для матери (индекс безопасности 5,1). У кроликов при воздействии высокой дозы у плода наблюдалась небольшая задержка в развитии печени и скелета без проявления материнской токсичности (индекс безопасности 4,5).

Исследования на крысах и кроликах продемонстрировали репродуктивную токсичность с небольшим снижением скорости набора массы тела матери и снижением жизнеспособности новорожденных и массы тела при рождении с замедленным ростом. Тикагрелор приводил к возникновению нерегулярных овариальных циклов (в основном удлиненные циклы) у самок крыс, но не влиял на общую фертильность у самцов и самок крыс. Фармакокинетические исследования, проведенные с радиоактивно меченным тикагрелором, показали, что исходное соединение и его метаболиты выводятся с молоком крыс (см. раздел 4.6).

Тикагрелор НАН, 60 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Ядро таблетки:

Кальция гидрофосфат дигидрат

Натрия крахмалгликолят тип А

Гидроксипропилцеллюлоза

Магния стеарат

Маннитол (Е421).

Пленочная оболочка:

Гидроксипропилметилцеллюлоза 

Макрогол/полиэтиленгликоль 

Краситель NXT Ruby Red:

Кремния диоксид 

Железа оксид красный (Е172).

Тикагрелор НАН, 90 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Ядро таблетки:

Кальция гидрофосфат дигидрат

Натрия крахмалгликолят тип А

Гидроксипропилцеллюлоза

Магния стеарат

Маннитол (Е421).

Пленочная оболочка:

Гидроксипропилметилцеллюлоза 

Макрогол/полиэтиленгликоль 

Краситель Candurin Brown Amber:

Калия алюминия силикат (Е555)

Железа оксид красный (Е172).

Не применимо.

2 года.

Хранить при температуре ниже 25 ºС.

По 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из двухслойной пленки (ПВХ/ПВДХ) и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги. Четыре контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

По рецепту 

Республиканское производственное унитарное предприятие «АКАДЕМФАРМ» 

Адрес: Республика Беларусь, 220141, г. Минск, ул. Академика Купревича, д. 5, корп. 3.

тел./факс 8(017) 268-63-64

E-mail: info@academpharm.by

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Республиканское производственное унитарное предприятие «АКАДЕМФАРМ»

Адрес: Республика Беларусь, г. Минск, 220141, ул. Академика Купревича, д. 5, корп. 3.

тел./факс 8(017) 268-63-64

E-mail: info@academpharm.by

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА 

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Общая характеристика лекарственного препарата доступна на официальном сайте УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» по адресу: https://www.rceth.by/Refbank