Флустоп Кидс капсулы 30мг, 45мг: N10

Действующее вещество: осельтамивир

Флустоп КИДС, 30 мг, капсулы

Каждая капсула содержит 30 мг осельтамивира (в виде осельтамивира фосфата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза безводная (см. раздел 4.4).

Флустоп КИДС, 45 мг, капсулы

Каждая капсула содержит 45 мг осельтамивира (в виде осельтамивира фосфата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза безводная (см. раздел 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Капсулы.

Флустоп КИДС, 30 мг, капсулы

Капсулы твердые желатиновые, корпус желтого цвета, крышечка - желтого цвета. Содержимое капсул - смесь порошка и гранул белого с желтоватым оттенком цвета.

Флустоп КИДС, 45 мг, капсулы

Капсулы твердые желатиновые, корпус белого цвета, крышечка - белого цвета. Содержимое капсул - смесь порошка и гранул белого с желтоватым оттенком цвета.

Лечение гриппа

Препарат показан детям в возрасте от одного года и старше с наличием симптомов, типичных для гриппа, в период циркуляции вируса гриппа в популяции. 

Эффективность была доказана в случае начала терапии в течение двух суток от начала симптомов гриппа.

Профилактика гриппа

- Постконтактная профилактика у детей в возрасте от одного года и старше после контакта с клинически диагностированным гриппом при массовом распространении вируса гриппа среди населения.

- Должное использование препарата для профилактики гриппа следует определять в каждом конкретном случае сообразно обстоятельствам и потребностям защиты популяции в исключительных случаях (например, в случае несоответствия между циркулирующим штаммом вируса и вакциной, а также в период пандемии) может быть возможность сезонной профилактики у лиц в возрасте от 1 года и старше.

Препарат Флустоп КИДС не заменяет вакцинацию против гриппа.

Применение противовирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа должно определяться на основе официальных рекомендаций. Решение относительно использования осельтамивира для лечения и профилактики должны приниматься с учетом данных о циркулирующих вирусах гриппа, доступной информации о моделях лекарственной чувствительности для каждого времени года и влияния заболевания в различных географических регионах и популяциях пациентов (см. раздел 5.1).

Режим дозирования

Лечение гриппа

Скорректированные по массе тела режимы дозирования, рекомендуемые для лечения детей в возрасте 1 года или старше, составляют:

*Рекомендуемая продолжительность лечения детей с ослабленным иммунитетом (>1 года) составляет 10 дней. Для получения дополнительной информации см. раздел Особые группы: пациенты с ослабленным иммунитетом.

Постконтактная профилактика 

Рекомендованная доза для постконтактной профилактики составляет:

Профилактика во время эпидемии гриппа в общей популяции

Профилактика во время эпидемии гриппа у детей в возрасте до 12 лет не изучалась.

Особые группы пациентов 

Пациенты с печеночной недостаточностью 

Коррекция дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с печёночной недостаточностью не требуется. Исследования пациентов детского возраста с печёночной недостаточностью не проводились.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекция терапевтической и профилактической дозы не требуется. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин применение осельтамивира противопоказано. При клиренсе креатинина менее 60 мл/мин, в том числе и пациентам, находящимся на гемодиализе, данная лекарственная форма препарата Флустоп противопоказана к применению.

Клинических данных по детям младше 12 лет с почечной недостаточностью недостаточно, чтобы дать какие-либо рекомендации по дозированию.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Лечение гриппа 

Для пациентов с ослабленным иммунитетом рекомендованная продолжительность лечения составляет 10 дней (см. разделы 4.4, 4.8 и 5.1). Коррекции режима дозирования не требуется. Лечение должно быть начато как можно скорее в течение первых двух дней от момента развития симптомов гриппа. 

Сезонная профилактика

Для пациентов с ослабленным иммунитетом рассматривается возможность продления сезонной профилактики до 12 недель (см. разделы 4.4, 4.8 и 5.1).

Способ применения

Внутрь.

Пациенты, которые не могут глотать капсулы, могут получать лечение суспензией препарата Флустоп КИДС, приготовленной в домашних условиях. Инструкции по экстемпоральному приготовлению суспензии лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

• Гиперчувствительность к осельтамивиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
  

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусами гриппа. 

Отсутствуют доказательства эффективности осельтамивира в отношении заболеваний, вызванных агентами, отличными от вируса гриппа (см. раздел 5.1).

Препарат Флустоп КИДС не является заменителем вакцины против гриппа. Применение препарата Флустоп КИДС не должно влиять на определение лиц для ежегодной вакцинации против гриппа. Защита от гриппа длится только во время приема препарата Флустоп КИДС. Препарат Флустоп КИДС следует применять для лечения и профилактики гриппа только при наличии надежных эпидемиологических данных, подтверждающих факт циркуляции гриппа в популяции. 

Чувствительность циркулирующих штаммов гриппа к осельтамивиру очень вариабельна (см. раздел 5.1). Следовательно, медицинские работники, назначающие рецептурные препараты, должны учитывать наиболее свежую информацию о характере чувствительности циркулирующих в данный момент вирусов к осельтамивиру при принятии решения об использовании препарата Флустоп КИДС.

Сопутствующие тяжелые состояния

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности осельтамивира у пациентов с любыми в достаточной степени тяжелыми или нестабильными медицинскими состояниями, при которых риск госпитализации рассматривается как неизбежный.

Пациенты с ослабленным иммунитетом 

Эффективность осельтамивира как для лечения, так и для профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом не была четко установлена (см. раздел 5.1).

Сердечные/респираторные заболевания

Эффективность осельтамивира у пациентов, страдающих хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, не была установлена. У таких пациентов не отмечалось различий в частоте возникновения осложнений между группами, получавшими лекарство и плацебо (см. раздел 5.1).

Детская популяция

В настоящее время отсутствуют данные, позволяющие дать рекомендации по дозированию у недоношенных детей (менее 36 недель постконцептуального возраста).

Тяжелая почечная недостаточность

Недостаточно клинических данных для детей от 1 года и старше с почечной недостаточностью для того, чтобы дать рекомендации по дозированию (см. разделы 4.2 и 5.2).

Психоневрологические нарушения

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших осельтамивир, были зарегистрированы психоневрологические нарушения. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир.

Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет изменений в поведении, риск и польза продолжения терапии должны быть оценены для каждого пациента индивидуально (см. раздел 4.8.).

Вспомогательные вещества

Препарат Флустоп КИДС содержит лактозу безводную. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как низкая степень связывания с белками и метаболизм, не зависимый от изофермента CYP450 и системы глюкуронидаз (см. раздел 5.2.), предполагают, что клинически существенные взаимодействия посредством этих механизмов маловероятны.

Пробенецид

Коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Одновременное применение с пробенецидом, мощным ингибитором анионной канальцевой секреции в почках, приводит к ~ 2-кратному увеличению экспозиции активного метаболита осельтамивира.

Амоксициллин

Кинетическое взаимодействие осельтамивира и амоксициллина (выводящегося тем же путем, что и осельтамивир) отсутствует. Предполагается, что конкуренция осельтамивира за выведение почками слабая.

Почечная элиминация

Маловероятны клинически значимые лекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей. Однако, применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон), необходимо с осторожностью.

Дополнительная информация

Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), римантадином или варфарином (у пациентов без гриппа, стабильных на варфарине).

Беременность

Неблагоприятный исход беременности и аномалии развития плода, а также риск серьезных врожденных пороков развития, в том числе врожденных пороков сердца, связаны с заболеванием гриппом. Большое количество данных о воздействии осельтамивира у беременных женщин в ходе пострегистрационного применения и наблюдательных исследований (более 1000 пациентов на первом триместре беременности) не указывают ни на пороки развития, ни на фето/неонатальную токсичность осельтамивира.

Однако в одном наблюдательном исследовании результаты оценки риска развития тяжелых врожденных пороков сердца, диагностированных в течение 12 месяцев после рождения, не были однозначными, хотя общий риск пороков развития и не был увеличен. В данном исследовании частота развития тяжелых врожденных пороков сердца после применения осельтамивира в течение первого триместра беременности составляла 1,76 % (7 младенцев из 397 беременностей) по сравнению с 1,01 % при беременности в общей популяции без применения осельтамивира (отношение рисков 1,75, 95 % доверительный интервал 0,51 до 5,98). Клиническое значение данного результата до конца не ясно, так как исследование имело ограниченную мощность. Кроме того, исследование было недостаточно объемным, чтобы провести достоверную оценку отдельных категорий тяжелых пороков развития; при этом данные у женщин, принимавших и не принимавших осельтамивир, не могли быть полностью сопоставимы, независимо от того, болели ли они гриппом.

Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность осельтамивира (см. раздел 5.3.).

Применение осельтамивира при беременности возможно в случае необходимости и после оценки имеющейся информации о безопасности и пользе (информацию о пользе применения препарата у беременных женщин см. в разделе 5.1., подраздел «Клиническая эффективность и безопасность», пункт «Лечение гриппа у беременных женщин»), а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Кормление грудью

У крыс в период лактации осельтамивир и его активный метаболит осельтамивира карбоксилат выделялся с грудным молоком. Ограниченные данные о грудных детях, матери которых принимали осельтамивир, и о выделении осельтамивира с грудным молоком продемонстрировали, что осельтамивир и его активный метаболит были найдены в грудном молоке в очень низких дозах, которые ниже терапевтической дозы для младенца. Принимая во внимание эту информацию, патогенность штамма циркулирующего вируса гриппа и состояние матери, назначение осельтамивира может быть рассмотрено, если это принесет потенциальную пользу для кормящей матери.

Фертильность

На основании доклинических данных нет доказательств влияния осельтамивира на мужскую или женскую фертильность (см. раздел 5.3.).

Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности осельтамивира основывается на данных клинических исследований 6049 взрослых/подростков и 1473 пациентов детского возраста, получавших осельтамивир или плацебо для лечения гриппа, а также 3990 взрослых/подростков и 253 детей, получавших осельтамивир или плацебо (или без лечения) для профилактики гриппа. Дополнительно, 245 пациентов с иммунодефицитом (включая 7 подростков и 39 детей) получали осельтамивир для лечения гриппа и 475 пациентов с иммунодефицитом (в т.ч. 18 детей, из них 40 на осельтамивире и 8 - на плацебо), получали осельтамивир или плацебо для профилактики гриппа.

В исследованиях лечения гриппа у взрослых/подростков чаще описывались такие нежелательные реакции, как тошнота и рвота, в исследованиях профилактики - тошнота. О большинстве этих нежелательных реакций сообщалось однократно в первый или второй день лечения, и они самопроизвольно проходили в течение 1-2 дней. У детей в качестве нежелательной реакции чаще всего описывалась рвота. В большинстве случаев эти нежелательные реакции не приводили к прекращению лечения.

С момента начала продаж редко сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях осельтамивира: анафилактические и анафилактоидные реакции, заболевания печени (фульминантный гепатит, нарушения функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и психоневрологические нарушения. 

(Подробно о психоневрологических нарушениях см. раздел 4.4).

Табличный список нежелательных реакций

Перечисленные в нижеприведенной таблице нежелательные реакции относятся к следующим категориям: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 и <1/10); нечастые (≥ 1/1000 и <1/100); редкие (≥1/10000 и <1/1000); очень редкие (<1/10000). Соответствующая категория присваивается нежелательным реакциям на основании объединенного анализа клинических исследований.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

В таблице 1 представлены нежелательные реакции, возникавшие наиболее часто при приеме рекомендованной дозы осельтамивира в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики).

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу осельтамивира (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), качественно не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.

Таблица 1. Нежелательные реакции в исследованиях осельтамивира для лечения и профилактики гриппа у взрослых и подростков или во время постмаркетингового наблюдения

Лечение и профилактика гриппа у детей

В клинических исследованиях осельтамивира для лечения гриппа принимали участие 1473 ребенка (включая в остальном здоровых детей в возрасте от 1 до 12 лет и детей с астмой в возрасте от 6 до 12 лет). Из них 851 ребенок получал терапию суспензией осельтамивира. Всего 158 детей получали рекомендованную дозу осельтамивира 1 раз в сутки в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях (n = 99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n = 49) и 12-недельных исследованиях сезонной профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом (n = 10).

В таблице 2 представлены нежелательные реакции, наиболее часто сообщавшиеся в ходе клинических исследований у детей.

Таблица 2. Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа осельтамивиром у детей (доза 30 мг - 75 мг в зависимости от возраста/веса).

Описание отдельных нежелательных реакциях

Нарушения психики и нарушения со стороны нервной системы

Грипп может быть ассоциирован с различными неврологическими и поведенческими симптомами, которые могут включать такие события, как галлюцинации, делирий и необычное поведение, в некоторых случаях заканчивавшиеся фатальным исходом. Эти расстройства могут проявляться на фоне энцефалита или энцефалопатии, а также в отсутствие выраженного тяжелого заболевания.

У пациентов с гриппом, получавших осельтамивир, в постмаркетинговом периоде сообщалось о судорогах и делирии (включая такие симптомы, как помутнение сознания, спутанность сознания, необычное поведение, мания, галлюцинации, возбуждение, тревога, кошмарные сновидения), которые в очень редких случаях приводили к членовредительству или фатальному исходу. Об этих событиях сообщалось, главным образом, у детей и подростков; часто они начинались внезапно и быстро проходили. Роль осельтамивира в возникновении этих нарушений неизвестна. О таких нейропсихиатрических проявлениях сообщалось и у больных гриппом, которые не получали осельтамивир.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая гепатит и увеличение активности печеночных энзимов, у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Указанные явления также включали фульминантный гепатит/печеночную недостаточность с летальным исходом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца или дыхательных путей

Популяция, включенная в исследования лечения гриппа, состоит из здоровых взрослых/подростков и пациентов «группы риска» (пациенты с высоким риском развития осложнений, связанных с гриппом, например, пожилых пациентов и пациентов с хроническими заболеваниями сердца или дыхательных путей). В целом, профиль безопасности у пациентов «группы риска» был схож с таковым у здоровых взрослых людей/подростков.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Лечение гриппа у пациентов c ослабленным иммунитетом оценивалось в двух клинических исследованиях: пациенты получали стандартную дозу или повышенную дозу (двойную или тройную) осельтамивира (см. раздел 5.1.). Профиль безопасности осельтамивира, наблюдавшийся в данных исследованиях, был сопоставим с таковым в предыдущих клинических исследованиях, в которых осельтамивир применялся для лечения пациентов с нормальным иммунитетом среди всех возрастных групп (здоровые пациенты или пациенты из группы риска, например, с дыхательной и/или сердечной недостаточностью). Наиболее частым нежелательным явлением у детей с ослабленным иммунитетом была рвота (28 %).

В 12-недельном исследовании по профилактике гриппа у 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет и старше) профиль безопасности в группе осельтамивира (238 пациентов) был сопоставим с ранее наблюдаемым профилем осельтамивира в клинических исследованиях по профилактике.

Детская популяция

Дети (до 1 года)

В двух исследованиях фармакокинетики, фармакодинамики и профиля безопасности осельтамивира, в которых принимали участие 135 детей в возрасте до 1 года с гриппом, профиль безопасности препарата был сопоставим в различных возрастных группах. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при этом были рвота, диарея и опрелость (см. раздел 5.2.).

Данные о детях в постконцептуальном возрасте до 36 недель недостаточны. 

Данные по безопасности применения осельтамивира при лечении у детей в возрасте до 1 года получены из проспективных и ретроспективных наблюдательных исследований (включали более 2400 детей данного возраста), исследований эпидемиологических баз данных и пострегистрационного наблюдения. Профиль безопасности у детей до 1 года сопоставим с известным профилем безопасности у детей в возрасте 1 года и старше.

Дети с бронхиальной астмой в анамнезе

В целом, профиль нежелательных реакций у детей с бронхиальной астмой в анамнезе был качественно схожим с таковым у здоровых в остальном детей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242 00 29; факс: +375 (17) 242 00 29.

Эл. почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https://www.rceth.by

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности осельтамивира основывается на данных клинических исследований 6049 взрослых/подростков и 1473 пациентов детского возраста, получавших осельтамивир или плацебо для лечения гриппа, а также 3990 взрослых/подростков и 253 детей, получавших осельтамивир или плацебо (или без лечения) для профилактики гриппа. Дополнительно, 245 пациентов с иммунодефицитом (включая 7 подростков и 39 детей) получали осельтамивир для лечения гриппа и 475 пациентов с иммунодефицитом (в т.ч. 18 детей, из них 40 на осельтамивире и 8 - на плацебо), получали осельтамивир или плацебо для профилактики гриппа.

В исследованиях лечения гриппа у взрослых/подростков чаще описывались такие нежелательные реакции, как тошнота и рвота, в исследованиях профилактики - тошнота. О большинстве этих нежелательных реакций сообщалось однократно в первый или второй день лечения, и они самопроизвольно проходили в течение 1-2 дней. У детей в качестве нежелательной реакции чаще всего описывалась рвота. В большинстве случаев эти нежелательные реакции не приводили к прекращению лечения.

С момента начала продаж редко сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях осельтамивира: анафилактические и анафилактоидные реакции, заболевания печени (фульминантный гепатит, нарушения функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и психоневрологические нарушения. 

(Подробно о психоневрологических нарушениях см. раздел 4.4).

Табличный список нежелательных реакций

Перечисленные в нижеприведенной таблице нежелательные реакции относятся к следующим категориям: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 и <1/10); нечастые (≥ 1/1000 и <1/100); редкие (≥1/10000 и <1/1000); очень редкие (<1/10000). Соответствующая категория присваивается нежелательным реакциям на основании объединенного анализа клинических исследований.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

В таблице 1 представлены нежелательные реакции, возникавшие наиболее часто при приеме рекомендованной дозы осельтамивира в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики).

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу осельтамивира (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), качественно не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.

Таблица 1. Нежелательные реакции в исследованиях осельтамивира для лечения и профилактики гриппа у взрослых и подростков или во время постмаркетингового наблюдения

Лечение и профилактика гриппа у детей

В клинических исследованиях осельтамивира для лечения гриппа принимали участие 1473 ребенка (включая в остальном здоровых детей в возрасте от 1 до 12 лет и детей с астмой в возрасте от 6 до 12 лет). Из них 851 ребенок получал терапию суспензией осельтамивира. Всего 158 детей получали рекомендованную дозу осельтамивира 1 раз в сутки в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях (n = 99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n = 49) и 12-недельных исследованиях сезонной профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом (n = 10).

В таблице 2 представлены нежелательные реакции, наиболее часто сообщавшиеся в ходе клинических исследований у детей.

Таблица 2. Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа осельтамивиром у детей (доза 30 мг - 75 мг в зависимости от возраста/веса).

Описание отдельных нежелательных реакциях

Нарушения психики и нарушения со стороны нервной системы

Грипп может быть ассоциирован с различными неврологическими и поведенческими симптомами, которые могут включать такие события, как галлюцинации, делирий и необычное поведение, в некоторых случаях заканчивавшиеся фатальным исходом. Эти расстройства могут проявляться на фоне энцефалита или энцефалопатии, а также в отсутствие выраженного тяжелого заболевания.

У пациентов с гриппом, получавших осельтамивир, в постмаркетинговом периоде сообщалось о судорогах и делирии (включая такие симптомы, как помутнение сознания, спутанность сознания, необычное поведение, мания, галлюцинации, возбуждение, тревога, кошмарные сновидения), которые в очень редких случаях приводили к членовредительству или фатальному исходу. Об этих событиях сообщалось, главным образом, у детей и подростков; часто они начинались внезапно и быстро проходили. Роль осельтамивира в возникновении этих нарушений неизвестна. О таких нейропсихиатрических проявлениях сообщалось и у больных гриппом, которые не получали осельтамивир.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая гепатит и увеличение активности печеночных энзимов, у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Указанные явления также включали фульминантный гепатит/печеночную недостаточность с летальным исходом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца или дыхательных путей

Популяция, включенная в исследования лечения гриппа, состоит из здоровых взрослых/подростков и пациентов «группы риска» (пациенты с высоким риском развития осложнений, связанных с гриппом, например, пожилых пациентов и пациентов с хроническими заболеваниями сердца или дыхательных путей). В целом, профиль безопасности у пациентов «группы риска» был схож с таковым у здоровых взрослых людей/подростков.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Лечение гриппа у пациентов c ослабленным иммунитетом оценивалось в двух клинических исследованиях: пациенты получали стандартную дозу или повышенную дозу (двойную или тройную) осельтамивира (см. раздел 5.1.). Профиль безопасности осельтамивира, наблюдавшийся в данных исследованиях, был сопоставим с таковым в предыдущих клинических исследованиях, в которых осельтамивир применялся для лечения пациентов с нормальным иммунитетом среди всех возрастных групп (здоровые пациенты или пациенты из группы риска, например, с дыхательной и/или сердечной недостаточностью). Наиболее частым нежелательным явлением у детей с ослабленным иммунитетом была рвота (28 %).

В 12-недельном исследовании по профилактике гриппа у 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет и старше) профиль безопасности в группе осельтамивира (238 пациентов) был сопоставим с ранее наблюдаемым профилем осельтамивира в клинических исследованиях по профилактике.

Детская популяция

Дети (до 1 года)

В двух исследованиях фармакокинетики, фармакодинамики и профиля безопасности осельтамивира, в которых принимали участие 135 детей в возрасте до 1 года с гриппом, профиль безопасности препарата был сопоставим в различных возрастных группах. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при этом были рвота, диарея и опрелость (см. раздел 5.2.).

Данные о детях в постконцептуальном возрасте до 36 недель недостаточны. 

Данные по безопасности применения осельтамивира при лечении у детей в возрасте до 1 года получены из проспективных и ретроспективных наблюдательных исследований (включали более 2400 детей данного возраста), исследований эпидемиологических баз данных и пострегистрационного наблюдения. Профиль безопасности у детей до 1 года сопоставим с известным профилем безопасности у детей в возрасте 1 года и старше.

Дети с бронхиальной астмой в анамнезе

В целом, профиль нежелательных реакций у детей с бронхиальной астмой в анамнезе был качественно схожим с таковым у здоровых в остальном детей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242 00 29; факс: +375 (17) 242 00 29.

Эл. почта: rcpl@rceth.by

Сайт: https://www.rceth.by

Фармакотерапевтическая группа: Противовирусные препараты системного действия. Ингибиторы нейроаминидазы.

Код АТX: J05AH02

Осельтамивира фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором нейраминидазы вируса - гликопротеиновых ферментов, находящихся на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для освобождения образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивира карбоксилат in vitro ингибирует нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Осельтамивира фосфат ингибирует рост вируса гриппа и подавляет его репликацию in vitro. Пероральный прием осельтамивира ингибирует репликацию и патогенность in vivo вирусов гриппа А и В в испытаниях моделей гриппа на животных, при дозах, аналогичных приему человеком 75 мг два раза в день.

Противовирусная активность осельтамивира в отношении гриппа А и В была подтверждена экспериментальными исследованиями с провокационными пробами у здоровых добровольцев.

Значение медианы ингибирующей концентрации (IC50) осельтамивира в отношении фермента нейраминидазы для клинически изолированного гриппа А колебалось от 0,1 нМ до 1,3 нМ, для гриппа В было 2,6 нМ. В опубликованных результатах исследований сообщалось о более высоких значениях IC50 для гриппа В - вплоть до 8,5 нМ.

Клинические исследования 

Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа

Данное показание базируется на клинических исследованиях естественных случаев гриппа, в которых преобладающим был грипп А.

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусом гриппа. Поэтому статистические данные анализа представлены только для инфицированных гриппом пациентов. В объединенном исследовании популяции, включающей положительных и отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов (ITT), первичная эффективность снижалась пропорционально количеству отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов. Во всей популяции, получающей лечение, инфекция гриппа подтверждена у 67% (диапазон от 46% до 74%) рекрутированных пациентов. Из всех пожилых пациентов 64% были положительными в отношении вируса гриппа, и из всех пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/нли респираторными заболеваниями 62% являлись положительными в отношении вируса гриппа. Во всех клинических исследованиях фазы III пациенты рекрутировались только в период эпидемии гриппа в данной местности. 

Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше

Отбирались те пациенты, которые сообщали о проявившихся симптомах заболевания в пределах 36 часов, у которых была лихорадка >37,8°С, сопровождающаяся хотя бы одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы, боль в горле) и хотя бы одним системным симптомом (боль в мышцах, озноб/потливость, недомогание, усталость или головная боль). В объединенном анализе всех взрослых и подростков, положительных в отношении вируса гриппа (n=2413), включенных в исследование лечения, назначение осельтамивира 75 мг два раза в день в течение 5 дней снизило среднюю продолжительность гриппа на один день по сравнению с группой плацебо, с 5,2 дня (95% доверительный интервал 4,9-5,5 дня) до 4,2 дня (95% доверительный интервал 4,0-4,4 дня; р<0,0001).

Доля пациентов, у которых возникли осложнения со стороны нижних дыхательных путей, требующие лечения антибиотиками (в основном бронхит), уменьшилась с 12,7% (135/1063) в группе плацебо до 8,6% (116/1350) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0,0012).

Лечение гриппа в популяциях высокого риска

Средняя продолжительность гриппа существенно не уменьшилась у пожилых субъектов (>65 лет) и у пациентов с хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, получавших осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней. В группе лечения осельтамивиром уменьшилась продолжительность периода температуры на один день. У пожилых пациентов, положительных в отношении вируса гриппа, под действием осельтамивира существенно уменьшилась частота возникновения осложнений со стороны нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (в основном бронхита), с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0,0156).

У положительных в отношении вируса гриппа пациентов, страдающих хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательных путей, комбинированная частота возникновения инфекций нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (главным образом бронхит), в группе плацебо составляла 17% (22/133) и в группе, получавшей осельтамивир -14% (16/118) (р=0,5976).

Лечение гриппа у беременных женщин

Контролируемые клинические исследования по использованию осельтамивира в период беременности не проводились, однако имеется доказательство пользы данного режима дозирования у данной популяции пациентов, основанное на данных постмаркетинговых и ретроспективных наблюдательных исследований, в виде более низкой заболеваемости/ смертности. Результаты фармакокинетического анализа указывают на более низкую концентрацию активного метаболита, однако регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел 5.2 «Фармакокинетика в особых группах»).

Лечение гриппа у детей

В исследовании здоровых в других отношениях детей (65% положительных в отношении гриппозной инфекции) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), у которых была лихорадка (>37,8°С) вместе с кашлем или насморком, 67% инфицированных гриппом пациентов были заражены гриппом А и 33% - гриппом В. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после возникновения симптомов заболевания, существенно уменьшало время, требующееся на лечение болезни (что определялось как одновременное восстановление нормального состояния здоровья, активности, уменьшение температуры, кашля и насморка) на 1,5 дня (95% доверительный интервал 0,6-2,2 дня; р<0,0001) по сравнению с плацебо. Прием осельтамивира уменьшал частоту возникновения острого воспаления среднего уха с 26,5% (53/200) в группе плацебо до 16% (29/183) в группе принимавших осельтамивир (р=0,013).

В другое исследование были включены 334 больных астмой ребенка в возрасте 6-12 лет, из которых 53,6% были позитивны в отношении вируса гриппа. В группе, получавшей лечение осельтамивиром, средняя продолжительность заболевания существенно не уменьшилась. На 6 день (последний день лечения) в данной популяции объем форсированного выдоха за 1 секунду увеличивался на 10,8% в группе принимавших осельтамивир, в сравнении с 4,7% в группе плацебо (р=0,0148).

Лечение инфекции гриппа В

В целом, 15% положительной в отношении вируса гриппа популяции были инфицированы вирусом гриппа В; по данным различных исследований эта пропорция варьировала от 1 до 33%. Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В существенно не отличалась между группами лечения в различных исследованиях. Для проведения анализа данные обо всех 504 пациентах, зараженных гриппом В, включенных во все исследования, были объединены. Осельтамивир сокращал время, требуемое для исчезновения всех симптомов, на 0,7 дня (95% доверительный интервал 0,1-1,6 дня; р=0,022) и продолжительность лихорадки (>37,8°С), кашля и насморка на один день (95% доверительный интервал 0.4-1,7 дня; р<0,001), по сравнению с плацебо.

Лечение гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом

Рандомизированное двойное слепое исследование по оценке безопасности и характеристике эффектов осельтамивира на развитие резистентного вируса гриппа (первичный анализ) у инфицированных гриппом пациентов с ослабленным иммунитетом включало в себя 151 взрослого пациента, 7 подростков и 9 детей для оценки эффективности осельтамивира (вторичный анализ, не усилен). Исследование включало пациентов с трансплантированным солидным органом [SOT], пациентов с пересаженными гемопоэтическими стволовыми клетками [HSCT], ВИЧ-положительных пациентов с числом клеток CD4+ <500 клеток/мм3, пациентов, получающих системную иммуносупрессивную терапию, а также пациентов о гематологической злокачественной опухолью. Эти пациенты были рандомизированы для лечения в течение 96 часов с момента появления симптомов на протяжении 10 дней. Терапия проводилась в следующем режиме: стандартная доза (75 мг или скорректированная на массу тела у детей) дважды в день (73 пациента, 4 подростка и 4 ребенка) или двойная доза (150 мг или скорректированная на массу тела у детей) дважды в день (78 пациентов, 3 подростка и 5 детей) осельтамивира.

Медиана времени до разрешения симптомов (TTRS) у взрослых и подростков была схожа между группой приема стандартной дозы (103,4 часа [95 % CI 75,4-122,7]) и группой приема двойной дозы (107,2 часа [95 % CI 63,9-140,0]). TTRS у детей варьировала и интерпретация весьма ограничена в связи с небольшим размером выборки. Количество пациентов с вторичными инфекциями из группы приема стандартной дозы и двойной дозы было сопоставимо (8,2 % против 5,1 %). В группе подростков и детей только один пациент (подросток) в группе стандартной дозы перенес вторичную инфекцию (бактериальный синусит).

Было проведено исследование фармакокинетики и фармакодинамики у детей с тяжелой иммунной недостаточностью (<12 лет, n=30), получавших стандартную (75 мг или скорректированную на массу тела два раза в сутки) либо тройную (225 мг или скорректированную на массу тела два раза в сутки) дозу осельтамивира в течение адаптивного периода введения продолжительностью от 5 до 20 дней в зависимости от продолжительности периода вирусовыделения (средняя продолжительность лечения: 9 дней). Вторичные бактериальные инфекции в группе стандартной дозы зарегистрированы не были, тогда как в группе тройной дозы сообщалось о вторичных бактериальных инфекциях у двух пациентов (бронхит и синусит).

Профилактика гриппа

Эффективность осельтамивира для профилактики гриппа в естественных условиях была продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях и двух сезонных исследованиях профилактики. Во всех этих исследованиях первым показателем эффективности была частота возникновения лабораторно диагностируемого гриппа. Вирулентность вируса гриппа не прогнозируема и варьирует в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому варьирует и количество людей, требующих терапии для предупреждения 1 случая заболевания гриппом (number needed to treat - NNT).

Постконтактная профилактика 

В одном исследовании у лиц, находившихся в контакте с больными гриппом (12,6% были вакцинированы против гриппа), начинали применение осельтамивира 75 мг один раз в день в пределах двух суток после развития симптомов у больного и продолжали в течение 7 дней. Диагноз гриппа у больных был подтвержден в 163 случаях из 377. Осельтамивир существенно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа у лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе осельтамивира (92% уменьшение [95% доверительный интервал (ДИ) 6-16, р<0,0001]). У лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, количество случаев, требующих лечения (NNT- number needed to treat), составляло 10 (95% CI 9-12) и 16 у всех участников исследования (ITT) (95% CI 15-19) вне зависимости от статуса инфицированности вирусом гриппа источника инфекции.

Эффективность осельтамивира для предупреждения гриппа в естественных условиях продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях, где были взрослые, подростки и дети в возрасте от 1 до 12 лет, как в качестве источников заражения, так и в качестве контактных лиц. Первичным показателем эффективности этого исследования была частота возникновения в семьях лабораторно и клинически диагностированного гриппа. Профилактика осельтамивиром продолжалась 10 дней. Во всей популяции частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа в семьях уменьшилась с 20% (27/136) в группе не получавших профилактики до 7% (10/135) в группе получивших профилактику (62,7% уменьшение [95% ДИ 26,0-81,2; р=0,0042]). В семьях с источниками заражения гриппом частота возникновения гриппа уменьшилась с 26% (23/89) в группе не получавших профилактики до 11% (9/84) в группе получавших профилактику (58.5% уменьшение [95% ДИ 15,6-79,6; р=0,0114]).

В соответствии с анализом подгруппы 1-12-летних детей, у которых заметно уменьшалась частота возникновения лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа с 19% (21/111) в группе не получавших профилактику до 7% (7/104) в группе получавших профилактику (64,4% уменьшение [95% ДИ 15,8-85,0; р=0,0188]). Среди детей, которые еще не были заражены в начале исследования, частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа уменьшилась с 21% (15/70) в группе не получавших профилактику, до 4% (2/47) в группе получавших профилактику (80,1% уменьшение (95% ДИ 22,0-94,9; р=0,0206)). В популяции детей NNT составляло 9 (95% CI 7-24) для всей популяции исследования в целом (ITT) и 8 (95% ДИ 6, верхняя граница не определяема) в популяции детей - контактов подтвержденных источников заражения вирусом гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии

Профилактику гриппа во время пандемии не изучали в рамках контролируемых клинических исследований у детей в возрасте от 0 до 12 месяцев. Подробные сведения о моделировании экспозиции см. в разделе 5.2.

Профилактика во время эпидемии гриппа среди населения

В объединенном анализе двух исследований, в которых принимали участие невакцинированные и здоровые в других отношениях взрослые, было показано, что прием осельтамивира 75 мг один раз в день в течение шести недель значительно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 25/519 (4,8%) в плацебо группе до 6/520 (1,2%) в группе осельтамивира (76% уменьшение [95% ДИ 1,6-5,7; р=0,0006]) во время вспышки гриппа в популяции. NNT в этом исследовании составляло 28 (95% ДИ 24-50), В исследовании, проведенном среди пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, где 80% участников были вакцинированы в соответствующем сезоне, применение 75 мг осельтамивира один раз в день в течение шести недель существенно уменьшало частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 12/272 (4,4%) в группе плацебо до 1/276 (0,4%) в группе осельтамивира (92% уменьшение 95% [ДИ 1,5-6,6; р=0,0015]). NNT в этом исследовании составляло 25 (95% ДИ 23-62).

Профилактика гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом

Двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование сезонной профилактики гриппа проводилось у 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (388 пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов [195 – плацебо, 193 – осельтамивир], 87 пациентов с трансплантацией стволовых клеток [43 – плацебо, 44 – осельтамивир], пациенты с другими иммунодефицитными состояниями включены не были), в том числе 18 детей в возрасте 1-12 лет. Основным критерием оценки в данном исследовании была частота лабораторно и клинически диагностированного гриппа, подтвержденного в культуре, и/или серологически (4-кратное увеличение титра антител). Частота лабораторно и клинически диагностированного гриппа составила 2,9% (7/238) в группе плацебо и 2,1% (5/237) в группе осельтамивира (95% ДИ 2,3%-4,1%; р=0,772).

Специальных исследований, направленных на оценку снижения риска возможных осложнений, не проводилось.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной устойчивостью к осельтамивиру был изучен в ходе клинических исследований. Развитие резистентности к осельтамивиру в ходе лечения чаще отмечалось у детей, чем у взрослых, при этом частота возникновения резистентности варьировала от <1% у взрослых и до 18% у младенцев до 1 года. Дети-носители вируса, устойчивого к осельтамивиру, в целом выделяли вирус более длительное время, чем носители вируса, чувствительного к данному препарату. Однако развивавшаяся в ходе лечения устойчивость к осельтамивиру не влияла на эффективность лечения и не вызывала длительного сохранения симптомов гриппа.

В целом, развитие резистентности к осельтамивиру чаще наблюдалось у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших стандартную дозу или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней [14,5 % (10/69) в группе приема стандартной дозы и у 2,7% (2/74) в группе приема двойной дозы], по сравнению с данными из исследований с участием взрослых пациентов без сопутствующих заболеваний, принимавших осельтамивир. Большинство пациентов с развившейся резистентностью были реципиентами трансплантатов (8/10 пациентов в группе приема стандартной дозы и 2/2 пациента в группе приема двойной дозы). Большинство пациентов с резистентным к осельтамивиру вирусом были инфицированы вирусом гриппа типа А и имели длительное распространение вируса.

Частота развития резистентности к осельтамивиру, наблюдавшаяся у детей с иммунодефицитом (в возрасте <12 лет), получавших осельтамивир в рамках двух исследований и прошедших оценку на предмет резистентности, составила 20,7 % (6/29). Из шести детей с иммунодефицитом, у которых была выявлена резистентность к осельтамивиру, возникшая после начала лечения, три пациента получали стандартную дозу и три пациента - высокую дозу (двойную или тройную дозу) лекарственного препарата/ Большинство из них страдали от острого лимфолейкоза и были в возрасте ≤5 лет.

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

Профилактика гриппа

На данный момент отсутствуют доказательства развития лекарственной устойчивости, связываемой с применением осельтамивира в клинических исследованиях постконтактной (7 дней), постконтактной в группах домочадцев (10 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа у пациентов с нормальным иммунитетом. В период 12-недельного профилактического применения препарата у пациентов с иммунодефицитом резистентность не наблюдалась.

Клинические данные и данные наблюдений

Естественные мутации, ассоциированные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру in vitro были обнаружены в вирусах гриппа А и В, выделенных у больных, не получавших осельтамивир. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены как у пациентов с нормальным иммунитетом, так и у пациентов с иммунодефицитом. У пациентов с иммунодефицитом и детей раннего возраста повышен риск развития устойчивых к осельтамивиру вирусов во время лечения.

Устойчивые к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших осельтамивир, и устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа имели мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации устойчивости имели тенденцию быть специфичными к подтипам вируса. С 2007 года встречающаяся в природе устойчивость, связанная с мутацией H275Y сезонных штаммов H1N1, стала спорадически выявляться. Восприимчивость к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняются в зависимости от сезона и местности. В 2008 году H275Y была найдена у >99% циркулирующих штаммов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году грипп H1N1 («свиной грипп») был почти равномерно чувствителен к осельтамивиру, были отмечены только спорадические сообщения об устойчивости, как при лечебном, так и при профилактическом режиме.

Абсорбция

После перорального приема осельтамивир легко всасывается в желудочно- кишечном тракте и в высокой степени превращается в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) под действием печеночных эстераз. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

У человека средний объем распределения (Vss) активного метаболита равняется примерно 23 литрам – объем, эквивалентный объему внеклеточной жидкости организма. Поскольку активность нейраминидазы имеет внеклеточную природу, то осельтамивира карбоксилат распределяется во всех точках распространения вируса гриппа.

Связывание активного метаболита с белками плазмы человека незначительно (около 3%).

Биотрансформация

Осельтамивир в высокой степени превращается в активный метаболит осельтамивира карбоксилат под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Исследования in vitro демонстрируют, что осельтамивир и активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоэнзимов цитохрома Р450. Исследования in vivo не выявили второй фазы конъюгирования каких-либо компонентов. 

Элиминация

Всосавшийся осельтамивир выводится, главным образом (>90%), путем превращения в активный метаболит осельтамивира карбоксилат. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой. У большинства пациентов период полувыведения активного метаболита из плазмы составляет 6-10 часов. Активный метаболит выводится полностью путем почечной экскреции. Почечный клиренс (18,8 л/час) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/час), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% принятого внутрь радиоактивно меченого препарата.

Фармакокинетика в особых группах

Детская популяция

Младенцы в возрасте до 1 года

Фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность препарата осельтамивира оценивались в двух неконтролируемых открытых исследованиях, включавших инфицированных гриппом детей младше 1 года (n= 12435). Уровень клиренса активного метаболита, скорректированный по массе тела, снижался у пациентов младше 1 года. Концентрации метаболита также более вариабельны у детей данной возрастной группы. Имеющиеся данные показывают, что дозировка 3 мг/кг у детей 0-12 месяцев позволяет достичь концентрации пролекарства и активного метаболита, которые предполагают обеспечение эффективности и профиля безопасности, сопоставимых с таковыми у детей более старшего возраста и у взрослых при приеме препарата осельтамивира в рекомендованной дозе.

Репортированные нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности у более старших детей. Нет данных о постконтактной профилактике гриппа у детей младше 1 года. Профилактика во время эпидемии гриппа не изучалась у детей младше 12 лет.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии

Результаты моделирования применения препарата в дозировке 3 мг/кг один раз в сутки у младенцев младше 1 года демонстрируют, что экспозиция препарата находится в том же диапазоне, что и при режиме дозирования 75 мг один раз в сутки у взрослых, или превышает его. Экспозиция препарата не превышает экспозицию, наблюдавшуюся при лечении младенцев младше 1 года (3 мг/кг два раза в сутки), и ожидается, что профиль безопасности будет сопоставим. Клинические исследования по профилактике гриппа у младенцев в возрасте <1 года не проводились.

Младенцы и дети в возрасте от 1 года и старше

Фармакокинетика осельтамивира изучалась в исследованиях фармакокинетики однократной дозы у младенцев, детей и подростков в возрасте от 1 года до 16 лет.

Фармакокинетику повторных доз исследовали на небольшом числе детей, которые принимали участие в клиническом исследовании эффективности лекарственного препарата. У маленьких детей клиренс пролекарства и его активного метаболита был выше, чем у взрослых, результатом чего являлась более низкая концентрация при данной дозе в мг/кг. При применении дозы 2 мг/кг достигаемая концентрация осельтамивира карбоксилата была сравнима с концентрацией, получаемой у взрослых после однократного применения дозы 75 мг (приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков 12 лет и старше подобна таковой у взрослых.

Пожилые пациенты

Концентрация активного метаболита осельтамивира карбоксилата у пожилых пациентов (65 - 78 лет) на 25 - 35% выше, чем у взрослых пациентов в возрастной группе младше 65 лет, которые получали осельтамивир в сравнимых дозах. Период полувыведения препарата у пожилых существенно не отличается от такового у более молодых пациентов взрослого возраста. С учетом данных по AUC препарата и переносимости, больным старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется, в случае отсутствия у этих пациентов умеренных или тяжелых нарушений функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции почек 

При назначении осельтамивира по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентам с различной степенью нарушения функции почек площади под кривой «концентрации активного метаболита в плазме - время» (AUC) обратно пропорциональны снижению функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Эксперименты in vitro показали, что у пациентов с печеночной патологией величина AUC осельтамивира фосфата значительно не повышена, a AUC активного метаболита не снижена.

Беременные

Обобщенный популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования осельтамивира, описанный в разделе 4.2, приводит к более низкой концентрации (в среднем на 30% на протяжении всех триместров) активного метаболита при беременности в сравнении с таковой у небеременных женщин. Однако предсказуемая более низкая концентрация превышает ингибирующую концентрацию (значения ДИ 95) и находится на терапевтическом уровне для диапазона штаммов вируса гриппа. Кроме того, имеется доказательство пользы данного режима дозирования в данной популяции пациентов, основанное на данных наблюдательных исследований. Таким образом, коррекция дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел 4.6).

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что терапия осельтамивиром у взрослых и детей (в возрасте <18 лет) с ослабленным иммунитетом приводит к увеличению ожидаемой экспозиции (с приблизительно 5 % до 50 %) активного метаболита по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетом, имеющими сопоставимые показатели клиренса креатинина. Вследствие широких пределов безопасности активного метаболита коррекция дозы у пациентов на основании их иммунного статуса не требуется. Однако для пациентов с ослабленным иммунитетом и нарушением функции почек дозы должны быть скорректированы в соответствии с требованиями раздела 4.2.

Результаты фармакокинетического и фармакодинамического анализа в рамках двух исследований с участием пациентов с ослабленным иммунитетом указывают на отсутствие значимой дополнительной пользы при более высокой экспозиции, нежели достигаемая после введения стандартной дозы.

Обычные доклинические исследования фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности не продемонстрировали вредного воздействия на человека. Стандартные исследования канцерогенности на крысах продемонстрировали зависимую от дозы тенденцию учащения возникновения некоторых опухолей, которые являются типичными для видов грызунов, вовлеченных в исследование. Сопоставляя предельные концентрации в исследованиях на крысах с концентрациями, которые ожидаются при приеме доз, предполагаемых для людей, эти находки не изменяют соотношение риска и пользы при применении препарата Флустоп по зарегистрированным показаниям.

Исследования тератогенности были проведены на крысах и кроликах с дозами до 1500 мг/кг/сутки и 500 мг/кг/сутки, соответственно. Воздействия на развитие плода не отмечалось. У самок и самцов крыс было проведено исследование по влиянию на фертильность с использованием доз до 1500 мг/кг в сутки; неблагоприятного влияния выявлено не было. 

В пре- и постнатальном исследовании, проведенном на крысах, при использовании дозы 1500 мг/кг в сутки отмечалось удлинение родов: разность в границах безопасности между концентрацией, достигаемой у человека, и максимальной переносимой дозой (500 мг/кг сутки) у крыс оказалась для осельтамивира 480-кратной и в случае активного метаболита 44-кратной. Концентрация лекарства в крови у плода крыс и кроликов была примерно 15-20% от материнской.

У лактирующих крыс осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит выделяются с грудным молоком у человека. Экстраполируя данные, полученные в опытах на животных, производные значения для человека составляют 0,01 мг/сутки и 0,3 мг/сутки осельтамивира и активного метаболита, соответственно.

Возможность развития кожных аллергических реакций при приеме осельтамивира исследовалась на морских свинках с помощью теста «максимизации». Приблизительно у 50% животных, получавших лечение чистым действующим веществом, возникла эритема. У кроликов отмечалось преходящее раздражение глаз.

В исследовании токсичности однократных высоких доз осельтамивира фосфата (до 1310 мг/кг), принимаемых внутрь, не было выявлено отрицательного воздействия на взрослых крыс, но эти дозы оказывали токсичное воздействие на молодых 7-дневных крысят, вызывая в числе прочего и смертельные случаи. Эти действия отмечали при дозах 657 мг/кг и выше. При применении дозы 500 мг/кг неблагоприятных воздействий отмечено не было, в том числе и при длительном лечении (при применении 500 мг/кг/сутки до 7-21 дня после родов).

Флустоп КИДС, 30 мг, капсулы

Повидон К29/32

Лактоза безводная

Кроскармеллоза натрия

Тальк

Магния стеарат

Крахмал картофельный

Состав твердой желатиновой капсулы:

Желатин

Титана диоксид (Е 171)

Железа оксид желтый (Е 172).

Флустоп КИДС, 45 мг, капсулы

Повидон

Лактоза безводная

Кроскармеллоза натрия

Тальк

Магния стеарат

Крахмал картофельный

Состав твердой желатиновой капсулы:

Желатин

Титана диоксид (Е 171)

Не применимо.

2 года. 

Хранить в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка) для защиты от влаги при температуре не выше 25°С.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из двухслойной пленки (ПВХ/ПВДХ) и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги. Одну контурную ячейковую упаковку с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Экстемпоральное приготовление суспензии

В случаях, когда у детей существует проблема с проглатыванием капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. раздел 4.2., подраздел «Способ применения») для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Определить необходимое количество препарата Осельтамивир, требующееся для приготовления смеси:

* Дети с массой тела >40 кг могут принимать препарат Флустоп КИДС, используя для приготовления смеси одну капсулу дозировкой 45 мг + одну капсулу дозировкой 30 мг, или принимать препарат Флустоп, используя для приготовления смеси одну капсулу дозировкой 75 мг.

2. Убедитесь, что используется правильная доза препарата (в соответствии с вышеприведенной таблицей). Держа одну или несколько капсул препарата Флустоп КИДС над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть одну или несколько капсул и высыпать порошок в емкость.

3. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.

4. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата.

По рецепту 

7.  ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ» 

220141, г. Минск, ул. Академика Купревича, д. 5, корп. 3, Республика Беларусь, 

тел./факс +375(17) 268-63-64

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Республика Беларусь

Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ» 

Адрес: г. Минск, 220141, ул. Академика Купревича, д. 5, корп. 3, Республика Беларусь.

тел./факс +375(17) 268-63-64

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации: 

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Общая характеристика лекарственного препарата Флустоп КИДС доступна на официальном сайте УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» по адресу: https://www.rceth.by/Refbank.