Завицефта порошок для приг. раствора для инфузий 2г/0.5г N10

Каждый флакон содержит пентагидрат цефтазидима, эквивалентный 2 г цефтазидима, и натрия авибактам, эквивалентный 0,5 г авибактама.

После восстановления 1 мл раствора содержит 167,3 мг цефтазидима и 41,8 мг авибактама (см. раздел 6.6).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата:

Завицефта содержит приблизительно 146 мг натрия в каждом флаконе.

Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (порошок для приготовления концентрата).

Описание: Порошок от белого до желтого цвета.

Препарат Завицефта показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев и старше (см. разделы 4.4 и 5.1):

• осложненная интраабдоминальная инфекция (оИАИ);
• осложненная инфекция мочевыводящих путей (оИМВП), включая пиелонефрит;
• внутрибольничная пневмония (ВБП), в том числе вентиляторно-ассоциированная пневмония (ВАП).

Лечение взрослых пациентов с бактериемией, связанной или предположительно связанной с любой из вышеперечисленных инфекций.

Препарат Завицефта также показан для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными микроорганизмами у взрослых пациентов и детей в возрасте от 3 месяцев и старше с ограниченными вариантами терапии (см. разделы 4.2, 4.4 и 5.1).

Следует учитывать рекомендации официальных руководств по надлежащему применению антибактериальных средств.

Рекомендуется применять препарат Завицефта для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными микроорганизмами у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев и старше с ограниченными вариантами терапии только после консультации с врачом, имеющим достаточный опыт лечения инфекционных заболеваний (см. раздел 4.4).

Режим дозирования

Дозировка у взрослых с клиренсом креатинина (КК) > 50 мл/мин

В таблице 1 показана рекомендованная внутривенная доза для взрослых пациентов с оцениваемым клиренсом креатинина (КК) > 50 мл/мин (см. разделы 4.4 и 5.1).

Таблица 1. Рекомендованная доза для взрослых пациентов с оцениваемым КК > 50 мл/мин¹

¹ КК, оцененный по формуле Кокрофта — Голта.

² Следует применять в комбинации с метронидазолом при подтвержденном или предполагаемом участии анаэробных патогенов в инфекционном процессе.

³ При подтвержденном или предполагаемом участии грамположительных микроорганизмов следует применять в комбинации с антибактериальным препаратом, эффективным в отношении этих микроорганизмов.

⁴ Общая указанная продолжительность терапии может включать внутривенное введение препарата Завицефта с последующим переходом на прием соответствующего антибактериального препарата внутрь.

⁵ Опыт применения препарата Завицефта в течение более чем 14 дней очень ограничен.

Дозировка у детей с клиренсом креатинина (КК) > 50 мл/мин/1,73 м²

В таблице 2 показаны рекомендуемые внутривенные дозы для пациентов детского возраста с расчетным клиренсом креатинина (КК) > 50 мл/мин/1,73 м² (см. разделы 4.4 и 5.1).

Таблица 2. Рекомендованная доза для пациентов детского возраста с расчетным КК¹ > 50 мл/мин/1,73 м²

¹ КК, рассчитанный по усовершенствованной формуле Шварца.

² Подлежит применению в комбинации с метронидазолом, когда известно или предполагается, что анаэробные патогены способствуют инфекционному процессу.

³ Подлежит применению в комбинации с антибактериальным средством, активным против грамположительных микроорганизмов, когда известно или предполагается, что анаэробные патогены способствуют инфекционному процессу.

⁴ Общая указанная продолжительность может включать внутривенное введение препарата Завицефта с последующим соответствующим пероральным приемом.

⁵ Опыт применения препарата Завицефта в течение более 14 дней очень ограничен.

⁶ Опыт применения препарата Завицефта у детей в возрасте от 3 месяцев до < 6 месяцев ограничен (см. раздел 5.2).

⁷ Цефтазидим/авибактам представляет собой комбинированный препарат с фиксированным соотношением действующих веществ 4:1, и рекомендации по его режиму дозирования основаны только на цефтазидиме (см. раздел 6.6).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (оцениваемый КК от >50 до ≤ 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2).

В таблице 3 показана рекомендованная коррекция дозы для взрослых с предполагаемым КК ≤ 50 мл/мин (см. разделы 4.4 и 5.2).

Дозировка у взрослых с КК ≤ 50 мл/мин

Таблица 3. Рекомендованная доза для взрослых с оцениваемым КК¹ ≤ 50 мл/мин

¹ КК, оцененный по формуле Кокрофта — Голта.

² Дозы рекомендованы на основании моделирования фармакокинетических свойств препарата (см. раздел 5.2).

³ Цефтазидим и авибактам выводятся из организма при гемодиализе (см. разделы 4.9 и 5.2). В дни гемодиализа препарат Завицефта следует вводить после завершения гемодиализа.

⁴ Цефтазидим/авибактам представляет собой комбинированный препарат с фиксированным соотношением действующих веществ 4:1, и рекомендации по его режиму дозирования основаны только на цефтазидиме (см. раздел 6.6).

В таблицах 4 и 5 приведены рекомендуемые коррекции дозы для пациентов детского возраста с расчетным КК ≤ 50 мл/мин/1,73 м² в соответствии с различными возрастными группами (см. разделы 4.4 и 5.2).

Дозировка у пациентов детского возраста ≥ 2 лет с КК ≤ 50 мл/мин/1,73 м²

Таблица 4. Рекомендуемые дозы для пациентов детского возраста с расчетным значением КК¹ ≤ 50 мл/мин/1,73 м²

¹ КК, рассчитанный по усовершенствованной формуле Шварца.

² Дозы рекомендованы на основании фармакокинетического (ФК) моделирования (см. раздел 5.2).

³ Цефтазидим и авибактам выводятся из организма при гемодиализе (см. разделы 4.9 и 5.2). В дни гемодиализа препарат Завицефта следует вводить после завершения гемодиализа.

⁴ Цефтазидим/авибактам представляет собой комбинированный препарат с фиксированным соотношением действующих веществ 4:1, и рекомендации по его режиму дозирования основаны только на цефтазидиме (см. раздел 6.6).

Дозировка у пациентов детского возраста < 2 лет с КК ≤ 50 мл/мин/1,73 м²

Таблица 5. Рекомендуемые дозы для пациентов детского возраста с расчетным значением КК¹ ≤ 50 мл/мин/1,73 м²

¹ При расчете по усовершенствованной формуле Шварца.

² Дозы рекомендованы на основании моделирования фармакокинетических свойств препарата (см. раздел 5.2).

³ Цефтазидим/авибактам представляет собой комбинированный препарат с фиксированным соотношением действующих веществ 4:1, и рекомендации по его режиму дозирования основаны только на цефтазидиме (см. раздел 6.6).

Для вынесения рекомендаций по режиму дозирования у детей в возрасте < 2 лет с КК < 16 мл/мин/1,73 м² информации недостаточно.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел 5.2).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Завицефта у пациентов детского возраста < 3 месяцев не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутривенно.

Препарат Завицефта вводится в виде внутривенной инфузии в течение 120 минут в соответствующем объеме инфузии (см. раздел 6.6).

Инструкции по восстановлению и разведению лекарственного средства перед введением представлены в разделе 6.6.

Гиперчувствительность к цефтазидиму или авибактаму или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Гиперчувствительность к другим антибиотикам класса цефалоспоринов.

Выраженная гиперчувствительность (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любым другим бета-лактамным антибиотикам (например, пенициллинам, монобактамам или карбапенемам).

Реакции гиперчувствительности

Возможно развитие серьезных реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом (см. разделы 4.3 и 4.8). В случае развития реакций гиперчувствительности лечение препаратом Завицефта следует незамедлительно прекратить и оказать необходимую неотложную помощь.

Поступали сообщения о реакциях гиперчувствительности, которые прогрессировали до синдрома Коуниса (аллергический острый спазм коронарной артерии, который может привести к инфаркту миокарда; см. раздел 4.8).

До начала лечения следует установить, имелись ли у пациента реакции гиперчувствительности к цефтазидиму, другим цефалоспоринам или любым другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Следует проявлять осторожность при назначении цефтазидима/авибактама пациентам с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности к пенициллинам, монобактамам или карбапенемам в анамнезе.

Диарея, ассоциированная с *Clostridioides difficile***

При использовании цефтазидима/авибактама сообщалось о случаях диареи, ассоциированной с *Clostridioides difficile*, которая может варьировать по степени тяжести от легкой формы до угрожающей жизни. Следует помнить о возможности этого диагноза у пациентов, у которых на фоне применения препарата Завицефта или после окончания терапии развивается диарея (см. раздел 4.8). Следует отменить терапию препаратом Завицефта и рассмотреть возможность назначения терапии, специфичной к *Clostridioides difficile*. Лекарственные препараты, подавляющие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Нарушение функции почек

Цефтазидим и авибактам выводятся почками, поэтому дозу препарата следует уменьшить соответственно степени нарушения функции почек (см. раздел 4.2). Иногда в случае, если доза цефтазидима не уменьшалась, у пациентов с нарушением функции почек развивались неврологические осложнения, в том числе тремор, миоклония, бессудорожный эпилептический статус, судороги, энцефалопатия и кома.

Рекомендуется тщательно контролировать расчетный клиренс креатинина у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов клиренс креатинина, рассчитанный по уровню креатинина в сыворотке крови, может быстро меняться, особенно на начальном этапе лечения инфекции.

Нефротоксичность

Применение высоких доз цефалоспоринов в комбинации с нефротоксичными лекарственными препаратами, такими как, аминогликозиды или мощные диуретики (например, фуросемид), может отрицательно влиять на функцию почек.

Прямой антиглобулиновый тест (ПАГТ или проба Кумбса) и возможный риск гемолитической анемии

При применении цефтазидима/авибактама возможны положительные результаты прямого антиглобулинового теста (ПАГТ или пробы Кумбса), что может влиять на результаты перекрестных проб крови и (или) вызывать лекарственно-индуцированную иммунную гемолитическую анемию (см. раздел 4.8). Хотя сероконверсия по результатам ПАГТ у пациентов, получающих препарат Завицефта, часто отмечалась в клинических исследованиях (ожидаемый диапазон сероконверсии в исследованиях 3 фазы составлял от 3,2 % до 20,8 % у пациентов с отрицательным результатом пробы Кумбса на исходном уровне и проведением как минимум одного теста во время последующего наблюдения), отсутствовали данные о развитии гемолиза у пациентов с положительной пробой ПАГТ во время лечения. Однако нельзя исключить возможность развития гемолитической анемии при лечении препаратом Завицефта. У пациентов с анемией, возникшей во время или после лечения препаратом Завицефта, необходимо исключить гемолитическую анемию.

Ограничение клинических данных

Исследования клинической эффективности и безопасности препарата Завицефта проводились для лечения оИАИ, оИМВП и ВБП (включая ВАП).

Осложненные интраабдоминальные инфекции у взрослых

В двух исследованиях у пациентов с оИАИ наиболее частым диагнозом (приблизительно 42 %) была аппендикулярная перфорация или периаппендикулярный абсцесс. Приблизительно у 87 % пациентов балл по шкале АРАСНЕ II составлял ≤ 10, а у 4 % была бактериемия при исходной оценке состояния. Летальные исходы регистрировались у 2,1 % (18/857) пациентов, получавших препарат Завицефта и метронидазол, и у 1,4 % (12/863) пациентов, получавших меропенем.

В подгруппе с исходным значением КК от 30 до 50 мл/мин летальные исходы регистрировались у 16,7 % (9/54) пациентов, получавших препарат Завицефта и метронидазол, и у 6,8 % (4/59) пациентов, получавших меропенем. Пациенты с КК от 30 до 50 мл/мин получали препарат Завицефта в меньшей дозе, чем рекомендованная доза в настоящий момент для пациентов в этой подгруппе.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей у взрослых

В двух исследованиях среди пациентов с оИМВП 381/1091 (34,9 %) пациентов были включены в исследование с оИМВП без пиелонефрита, а 710 (65,1 %) были включены в исследование с острым пиелонефритом (популяция mMITT). У 81 пациента с оИМВП (7,4 %) была бактериемия при исходной оценке состояния.

Внутрибольничная пневмония, в том числе вентиляторно-ассоциированная пневмония у взрослых

В одном исследовании среди пациентов с госпитальной пневмонией у 280/808 (34,7 %) была ВАП, а у 40/808 (5 %) — бактериемия при исходной оценке состояния.

Пациенты с ограниченными вариантами лечения

Применение цефтазидима и авибактама для лечения пациентов с ограниченными вариантами лечения, страдающих инфекциями, вызванными грамотрицательными аэробными патогенами, основано на опыте применения цефтазидима и на результатах анализа взаимосвязи между фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем цефтазидима/авибактама (см. раздел 5.1).

Спектр действия цефтазидима/авибактама

Цефтазидим малоактивен или неактивен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов и анаэробов (см. разделы 4.2 и 5.1). Следует использовать дополнительные антибактериальные средства в случаях, когда подтверждается или предполагается, что инфекция вызвана указанными микроорганизмами.

Спектр ингибирующего действия авибактама включает многие ферменты, инактивирующие действие цефтазидима, в том числе бета-лактамазы класса А и С по классификации Амблера. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D (см. раздел 5.1).

Нечувствительные микроорганизмы

Длительное применение может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов (например, энтерококков, грибов), что может потребовать временное прекращение лечения или принятие других соответствующих мер.

Влияние на результаты лабораторных анализов

Цефтазидим может влиять на результаты анализов, проводимых методами восстановления меди (по Бенедикту, Фелингу, набору Clinitest) для выявления глюкозурии, приводя к ложноположительным результатам. Цефтазидим не изменяет результаты анализов на глюкозурию, проводимых на основе ферментов.

Диета с контролем натрия

Данный лекарственный препарат содержит приблизительно 146 мг натрия в каждом флаконе, что соответствует 7,3 % от максимальной рекомендуемой ВОЗ дозы натрия в сутки. Максимальная суточная доза препарата соответствует 22 % от максимальной рекомендуемой ВОЗ дозы натрия в сутки. Препарат Завицефта считается лекарственным препаратом с высоким содержанием натрия.

Это следует учитывать при введении препарата Завицефта пациентам, соблюдающим диету с ограничением натрия.

Препарат Завицефта можно разводить растворами, содержащими натрий (см. раздел 6.6), это следует учитывать в отношении общего количества потребляемого пациентом натрия из всех его источников.

Пациенты детского возраста

Существует потенциальный риск передозировки, особенно у пациентов детского возраста в возрасте от 3 до 12 месяцев. Следует соблюдать осторожность при расчете объема дозы для введения (см. разделы 4.9 и 6.6).

Авибактам *in vitro* является субстратом белков-транспортеров ОАТ1 и ОАТ3, что может способствовать активному захвату авибактама из компартмента крови и, следовательно, влиять на выведение из организма. Пробенецид (мощный ингибитор ОАТ) ингибирует этот захват на 56-70 % *in vitro* и, следовательно, имеет потенциал изменять выведение авибактама из организма. В отсутствие исследований клинического взаимодействия пробенецида и авибактама их совместный прием не рекомендуется.

Авибактам не показывал существенного ингибирования ферментов цитохрома P450 *in vitro*. Авибактам и цефтазидим в клинически релевантных концентрациях не демонстрировали индукцию цитохрома Р450 *in vitro*. Авибактам и цефтазидим не ингибируют основные транспортеры почечного и печеночного захвата в клинически релевантном диапазоне экспозиции, поэтому потенциал взаимодействия этих механизмов считается низким.

На основании клинических данных было продемонстрировано отсутствие взаимодействия между авибактамом и цефтазидимом, а также авибактамом/цефтазидимом и метронидазолом.

Другие типы взаимодействия

Совместная терапия цефалоспоринов в высоких дозах и нефротоксичных лекарственных средств, например, аминогликозидов или мощных диуретиков (например, фуросемид), может отрицательно влиять на функцию почек (см. раздел 4.4).

Хлорамфеникол является антагонистом цефтазидима и других цефалоспоринов *in vitro*. Клиническая релевантность этого результата неизвестна, но в связи с возможным присутствием антагонизма *in vivo* следует избегать совместного приема этих препаратов.

Беременность

Исследования цефтазидима на животных свидетельствуют об отсутствии прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбриофетального развития, родов или постнатального развития. Исследования авибактама на животных показали репродуктивную токсичность, при этом данных о тератогенном воздействии не было (см. раздел 5.3).

Цефтазидим/авибактам следует применять во время беременность только если потенциальная польза превышает возможный риск.

Кормление грудью

Цефтазидим попадает в грудное молоко человека в небольших количествах. Не установлено, выделяется ли авибактам в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Следует принять решение о прекращении кормления грудью либо прекращении терапии цефтазидимом/авибактамом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Фертильность

Воздействие цефтазидима/авибактама на фертильность у людей не изучалось. Данные исследований цефтазидима на животных отсутствуют. В исследованиях на животных авибактам не оказывал неблагоприятного воздействия на фертильность (см. раздел 5.3).

Возможно проявление нежелательных эффектов (например, головокружение), которые могут повлиять на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами при назначении препарата Завицефта (см. раздел 4.8).

Резюме профиля безопасности

В семи клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 терапию препаратом Завицефта получали 2024 взрослых пациента. Наиболее часто, у ≥ 5 % пациентов, получавших препарат Завицефта, проявлялись такие нежелательные реакции, как положительная прямая реакция Кумбса, тошнота и диарея. Тошнота и диарея обычно были легкой или умеренной степени выраженности.

Перечень нежелательных реакций в форме таблицы

При применении цефтазидима в качестве монотерапии и (или) в исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарата Завицефта были выявлены следующие нежелательные реакции. Нежелательные реакции классифицированы по системно-органным классам и по частоте возникновения. Категории частоты возникновения получены из нежелательных реакций и (или) потенциально клинически значимых отклонений лабораторных показателей и определяются следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100 и < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100);

редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000);

очень редко (< 1/10 000);

частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 6. Частота возникновения нежелательных реакций по системно-органным классам

ᵃ НЛР, выявленная в пострегистрационный период.

* Острый коронарный синдром, связанный с аллергической реакцией.

Дети

Оценка безопасности применения препарата у пациентов детского возраста основана на данных безопасности, полученных из двух исследований, в которых участвовали 61 пациент (в возрасте от 3 лет до менее чем 18 лет), имеющих оИАИ и 67 пациентов, имеющих оИМП (в возрасте от 3 месяцев до менее чем 18 лет), получающих препарат Завицефта. В целом профиль безопасности применения препарата Завицефта у этих 128 пациентов был аналогичен профилю безопасности у взрослых, имеющих оИБП и оИМП.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Передозировка цефтазидимом/авибактамом может привести к неврологическим нарушениям, обусловленным цефтазидимом, в том числе энцефалопатии, судорогам и коме.

Уровни цефтазидима в сыворотке крови можно уменьшить путем гемодиализа или перитонеального диализа. Во время 4-часового гемодиализа выводилось 55 % дозы авибактама.

Фармакотерапевтическая группа: Антибактериальные препараты для системного применения. Прочие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины третьего поколения.

Код АТХ: J01DD52

Механизм действия

Цефтазидим ингибирует синтез бактериальных пептидогликанов клеточной стенки после связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к лизису и смерти бактериальных клеток. Авибактам является бета-лактамазным ингибитором не бета-лактамной структуры, действие которого связано с формированием ковалентных связей с ферментом, устойчивым к гидролизу. Он ингибирует бета-лактамазы классов А и С по классификации Амблера, а также некоторые бета-лактамазы класса D, в том числе бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), карбапенемазы КРС и ОХА-48 и ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-β-лактамазы) и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D.

Резистентность

Механизмы бактериальной резистентности, которые могут потенциально влиять на цефтазидим/авибактам, включают наличие мутантных или приобретенных ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны для авибактама или цефтазидима, активный отток авибактама или цефтазидима и рефракторную устойчивость бета-лактамазы к ингибированию авибактамом и способность гидролизировать цефтазидим.

Антибактериальная активность в сочетании с другими антибиотиками

Результаты исследований комбинаций цефтазидима/авибактама с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином и тигециклином не продемонстрировали синергии или антагонизма *in vitro*.

Пограничные значения для определения чувствительности

Пограничные значения минимальных подавляющих концентраций (МПК), установленные Европейским комитетом по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) для цефтазидима/авибактама, можно посмотреть на следующей веб-странице:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

Было показано, что противомикробная активность цефтазидима против специфических патогенов лучше всего коррелирует с интервалом времени концентрации свободного препарата выше минимальной подавляющей концентрации цефтазидима/авибактама в интервале между введениями (% fT > МПК цефтазидима/авибактама). Показатель ФК/ФД авибактама представляет собой интервал времени (%) концентрации свободного препарата выше пороговой концентрации в интервале между введениями (% fT > Cт).

Клиническая эффективность в отношении определенных микроорганизмов

Эффективность была продемонстрирована в клинических исследованиях в отношении следующих патогенов, которые были чувствительными к цефтазидиму/авибактаму *in vitro*.

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Грамотрицательные микроорганизмы

• Citrobacter freundii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Грамотрицательные микроорганизмы

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Enterobacter cloacae
• Pseudomonas aeruginosa

Внутрибольничная пневмония, в том числе вентиляторно-ассоциированная пневмония

Грамотрицательные микроорганизмы

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Serratia marcescens
• Pseudomonas aeruginosa

Клиническая эффективность не была установлена в отношении следующих патогенов, которые являются релевантными для одобренных показаний, хотя исследования *in vitro* предполагают, что они чувствительны к цефтазидиму/авибактаму в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы

• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri

Данные *in vitro* указывают на то, что следующие виды микроорганизмов не являются чувствительными к цефтазидиму/авибактаму.

• Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные)
• Анаэробы
• Enterococcus spp.
• Stenotrophomonas maltophilia
• Acinetobacter spp.

Дети

Препарат Завицефта был исследован в двух простых слепых рандомизированных сравнительных клинических исследованиях фазы 2 пациентов детского возраста от 3 месяцев до <18 лет, одно из которых включало пациентов с оИАИ, а другое - пациентов с оИМП. Основная цель в каждом исследовании заключалась в оценке безопасности и переносимости цефтазидима-авибактама (+/- метронидазол). Второстепенные цели включали оценку фармакокинетики и эффективности; эффективность была описательной конечной точкой в обоих исследованиях. Уровень клинического излечения при ТОС (ITT) составил 91,8 % (56/61) для Завицефта по сравнению с 95,5 % (21/22) для меропенема у пациентов детского возраста с оИМП. Уровень микробиологической эрадикации в ТОС (микро ITT) составил 79,6 % (43/54) для препарата Завицефта по сравнению с 60,9 % (14/23) для цефепима у пациентов детского возраста с оИАИ.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по предоставлению результатов исследований препарата Завицефта в одной или нескольких подгруппах пациентов детского возраста для лечения оИМП, оИАИ, пневмонии и грамотрицательных бактериальных инфекций (информацию о применении препарата у детей см. в разделе 4.2).

Распределение

Связывание цефтазидима и авибактама с белками плазмы составляет приблизительно 10 % и 8 %, соответственно. Объемы распределения цефтазидима и авибактама в равновесном состоянии у здоровых взрослых после вводимых в виде инфузии в течение 2 часов каждые 8 часов многократных доз 2 г/0,5 г цефтазидима и авибактама составляли примерно 17 л и 22 л, соответственно. Цефтазидим и авибактам в одинаковой степени проникают в бронхоальвеолярную жидкость человека в концентрациях, составляющих примерно 30 % от концентрации в плазме крови. Профили зависимости концентрации от времени в жидкости и плазме сходны.

Цефтазидим плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Концентрации цефтазидима в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) при воспалении оболочек головного мозга достигаются в диапазоне от 4 до 20 мг/л или выше. Проникновение через гематоэнцефалический барьер авибактама клинически не изучалось; однако у кроликов с воспалением оболочек головного мозга экспозиции цефтазидима и авибактама в СМЖ составляли 43 % и 38 % от AUC в плазме крови, соответственно. Цефтазидим хорошо проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

Биотрансформация

Цефтазидим не метаболизируется. Метаболизм авибактама в препаратах печени человека (микросомах и гепатоцитах) не наблюдался. Неизменный авибактам был основным лекарственным компонентом в плазме крови и моче человека после введения [¹⁴С]-авибактама.

Элиминация

Конечный период полувыведения (t½) цефтазидима и авибактама после внутривенного введения составляет примерно 2 часа. Цефтазидим выводится в неизмененном виде с мочой путем клубочковой фильтрации; приблизительно 80–90 % дозы выводится с мочой в течение 24 ч. Авибактам выводится в неизмененном виде с мочой, почечный клиренс составляет приблизительно 158 мл/мин, что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах, дополняющей клубочковую фильтрацию. Приблизительно 97 % дозы авибактама обнаруживается в моче, 95 % через 12 ч. Через печень выводится менее 1 % цефтазидима, а через кишечник выводится менее 0,25 % авибактама.

Линейность (нелинейность)

Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама при однократном внутривенном введении носят примерно линейный характер в диапазоне испытуемых доз (от 0,05 г до 2 г). Значимого накопления цефтазидима или авибактама после многократного введения в виде инфузии 2 мг/0,5 г цефтазидима/авибактама каждые 8 часов на протяжении не более 11 дней у здоровых взрослых с нормальной функцией почек не наблюдалось.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек

Выведение цефтазидима и авибактама снижено у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени. В среднем, значение AUC авибактама увеличивается в 3,8 и 7 раз у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (см. раздел 4.2).

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени от легкой до средней степени тяжести не влияло на фармакокинетику цефтазидима у лиц, получавших внутривенно 2 г препарата каждые 8 часов на протяжении не более 5 дней при условии, что функция почек не была нарушена. Фармакокинетика цефтазидима у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не установлена. Фармакокинетика авибактама у пациентов с нарушением функции печени любой степени тяжести не изучалась.

Поскольку цефтазидим и авибактам, по-видимому, не подвергаются значительному печеночному метаболизму, значительной зависимости системного клиренса любого из этих действующих веществ от нарушения функции печени не ожидается.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

У пациентов пожилого возраста было отмечено снижение клиренса цефтазидима, главным образом, обусловленное возрастным уменьшением почечного клиренса цефтазидима. Средний период полувыведения цефтазидима находился в диапазоне от 3,5 до 4 часов после внутривенного болюсного введения препарата в дозе 2 г каждые 12 ч пожилым пациентам в возрасте 80 лет и старше.

После однократного внутривенного введения 500 мг авибактама в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут у пожилых пациентов увеличивался конечный период полувыведения препарата, что могло быть связано с возрастным уменьшением почечного клиренса.

Пациенты детского возраста

Оценка фармакокинетики цефтазидима и авибактама проводилась у пациентов детского возраста от 3 месяцев до < 18 лет с подозреваемыми или подтвержденными инфекциями после однократного введения цефтазидима в дозе 50 мг/кг и авибактама в дозе 12,5 мг/кг пациентам с массой тела < 40 кг или препарата Завицефта в дозе 2 г/0,5 г (2 грамма цефтазидима и 0,5 грамма авибактама) пациентам с массой тела ≥ 40 кг. Концентрации цефтазидима и авибактама в плазме крови были схожи по всем четырем возрастным когортам в этом исследовании (от 3 месяцев до < 2 лет, от 2 до < 6 лет, от 6 до < 12 лет и от 12 до < 18 лет). Значения AUC₀₋ₜ и Cₘₐₓ цефтазидима и авибактама в двух когортах пациентов более старшего возраста (пациенты детского возраста от 6 до < 18 лет), у которых выполнялся более частый отбор образцов для оценки фармакокинетики, были аналогичны значениям, наблюдаемым у здоровых взрослых пациентов с нормальной функцией почек, получавших препарат Завицефта в дозе 2 г/0,5 г. Данные этого исследования и двух исследований фазы 2 у пациентов детского возраста с оИАИ и оИМП были объединены с данными по фармакокинетике у взрослых пациентов (исследования фазы 1-3) для обновления популяционной фармакокинетической модели, которая использовалась для оценки достижения целевых показателей ФК/ФД. Результаты моделирования продемонстрировали, что рекомендованные режимы дозирования для пациентов детского возраста с оИАИ, оИМП и ВБП/ВАП, включая коррекцию дозы для пациентов с нарушением функции почек, позволяют достичь системной экспозиции и целевых показателей ФК/ФД, которые аналогичны таковым у взрослых, получающих зарегистрированный препарат Завицефта в дозе 2 г/0,5 г путем введения в течение 2 часов каждые 8 часов.

Опыт применения цефтазидима в комбинации с авибактамом у пациентов детского возраста от 3 месяцев до < 6 месяцев ограничен. Рекомендуемые режимы дозирования основаны на имитационном моделировании, проведенном с использованием итоговых популяционных ФК моделей. Моделирование показало, что рекомендуемые режимы дозирования приводят к уровням воздействия, сопоставимым с таковыми в других возрастных группах, с достижением целевых ФК/ФД показателей > 90 %. В ходе завершенных клинических исследований с участием детей при рекомендуемых режимах дозирования не было получено данных о слишком высоком или недостаточном уровне воздействия у пациентов в возрасте от 3 месяцев до < 6 месяцев.

Кроме того, имеются очень ограниченные данные по пациентам детского возраста от 3 месяцев до < 2 лет с нарушением функции почек (CrCL ≤ 50 мл/мин/1,73 м²), при этом данные по тяжелому нарушению функции почек из завершенных клинических исследований с участием детей отсутствуют. Для моделирования пациентов с нарушением функции почек использовались популяционные ФК модели цефтазидима и авибактама.

Пол и раса

Половая и расовая принадлежность не оказывают существенного влияния на фармакокинетические свойства цефтазидима/авибактама.

Цефтазидим

Данные, полученные в ходе стандартных доклинических исследований фармакологической безопасности, исследований токсичности многократных доз, репродуктивной токсичности или генотоксичности, указывают на отсутствие специфических рисков, связанных с применением препарата у человека. Исследования канцерогенности цефтазидима не проводились.

Авибактам

Данные, полученные в ходе стандартных доклинических исследований фармакологической безопасности, исследований токсичности многократных доз или генотоксичности, указывают на отсутствие специфических рисков, связанных с применением препарата у человека. Исследования канцерогенности авибактама не проводились.

Репродуктивная токсичность

У беременных кроликов, которым вводили авибактам в дозе 300 и 1000 мг/кг/сут, отмечалось дозозависимое снижение массы тела плода и задержки в образовании костного вещества, что, возможно, было связано с токсичностью для организма матери. Уровни экспозиции в плазме крови при NOAEL (уровне воздействия, при котором не наблюдаются нежелательные эффекты) для матери и плода (100 мг/кг/сут) указывают на умеренный или небольшой терапевтический диапазон.

У крыс нежелательного воздействия на эмбриофетальное развитие или фертильность не наблюдалось. После введения авибактама во время беременности и лактации у крыс воздействие на выживаемость, рост и развитие крысят отсутствовало, но менее чем у 10 % из них наблюдалось увеличение частоты возникновения расширения почечной лоханки и мочеточников при экспозиции препарата у матери, которая превышала или была приблизительно в 1,5 раза выше терапевтических воздействий у людей.

Натрия карбонат (безводный).

Совместимость препарата Завицефта с другими лекарственными препаратами не установлена. Препарат Завицефта не следует смешивать или добавлять к растворам, содержащим другие лекарственные препараты.

Указанный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением препаратов, указанных в разделе 6.6.

Порошок

3 года.

После восстановления

Флакон с восстановленным раствором следует использовать немедленно.

После разбавления

Пакеты для инфузии

При приготовлении раствора для внутривенного введения с использованием разбавителей, перечисленных в разделе 6.6 (концентрация цефтазидима 8 мг/мл), химическая и физическая стабильность в процессе использования отмечалась (от момента первого вскрытия флакона) до 12 часов при температуре 2–8 °С с последующим хранением до 4 часов при температуре не выше 25 °С.

При приготовлении раствора для внутривенного введения с использованием разбавителей, перечисленных в разделе 6.6 (концентрация цефтазидима > 8 мг/мл и до 40 мг/мл), химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована при хранении (с момента первоначального прокола флакона) до 4 часов при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения, лекарственный препарат следует немедленно использовать, если только восстановление и разбавление не проводились в контролируемых и соответствующих необходимым требованиям асептических условиях. Если он не был немедленно использован, за время и условия хранения до момента использования отвечает пользователь и они не должны превышать указанные выше значения.

Шприцы для инфузии

Химическая и физическая стабильность в процессе использования отмечалась (от момента первого вскрытия флакона) до 6 часов при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения, лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если он не был немедленно использован, за время и условия хранения до момента использования отвечает пользователь, сроки хранения обычно не должны превышать 6 часов при температуре не выше 25 °C, если только восстановление/разбавление не происходило в контролируемых и соответствующих необходимым требованиям асептических условиях.

Этот лекарственный препарат не требует особых условий хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в защищенном от света месте.

Условия хранения восстановленного и разбавленного лекарственного препарата указаны в разделе 6.3.

Флакон вместимостью 20 мл из стекла (тип 1), закрытый резиновой пробкой (из галобутилового каучука) и обжатый алюминиевым колпачком типа «флип-офф».

По 10 флаконов в картонной пачке с инструкцией по медицинскому применению.

Порошок следует восстанавливать водой для инъекций, а получаемый в результате концентрат должен быть сразу же разбавлен перед использованием. Восстановленный раствор представляет собой раствор бледно-желтого цвета без частиц.

Завицефта (цефтазидим и авибактам) представляет собой комбинированный препарат; каждый флакон содержит 2 г цефтазидима и 0,5 г авибактама в фиксированном соотношении 4:1. Рекомендации по дозированию основаны только на компоненте цефтазидима.

Приготовление и введение раствора производится по стандартным асептическим методикам в инфузионном пакете соответствующего размера или инфузионном шприце.

Препараты для парентерального введения перед применением следует осмотреть на предмет наличия нерастворившихся частиц.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Общий временной интервал между началом восстановления и завершением приготовления раствора для внутривенной инфузии не должен превышать 30 минут.

Инструкции по приготовлению доз препарата для взрослых и детей в ИНФУЗИОННОМ ПАКЕТЕ или ИНФУЗИОННОМ ШПРИЦЕ

ПРИМЕЧАНИЕ: Следующая процедура описывает этапы приготовления раствора для инфузий с конечной концентрацией цефтазидима 8-40 мг/мл. Все расчеты должны быть выполнены до начала этих этапов. Для пациентов детского возраста от 3 до 12 месяцев также подробно представлены этапы приготовления раствора с концентрацией 20 мг/мл (достаточной для большинства случаев).

1. Приготовление восстановленного раствора (167,3 мг/мл цефтазидима):

а) Вставить иглу шприца через крышку флакона и ввести 10 мл стерильной воды для инъекций.

б) Извлечь иглу и потрясти флакон для получения прозрачного раствора.

в) Вставить иглу для сброса давления через крышку флакона после растворения препарата для снижения внутреннего давления (это важно для сохранения стерильности препарата).

2. Приготовление конечного раствора для инфузий (конечная концентрация цефтазидима должна составлять 8-40 мг/мл):

а) Пакет для инфузии: дополнительно разбавить восстановленный раствор, перенеся должным образом рассчитанный объем восстановленного раствора в инфузионный пакет, содержащий любой из следующих компонентов: раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, раствор декстрозы для инъекций 50 мг/мл (5 %) или раствор Рингер лактат.

б) Шприц для инфузии: дополнительно разбавить восстановленный раствор, перенеся должным образом рассчитанный объем восстановленного раствора вместе с достаточным объемом разбавителя (раствор хлорида натрия для инъекций в концентрации 9 мг/мл (0,9 %) или раствор декстрозы для инъекций в концентрации 50 мг/мл (5 %)) в инфузионный шприц.

См. таблицу 7 ниже.

Таблица 7. Приготовление препарата Завицефта для взрослых и детей в ИНФУЗИОННОМ ПАКЕТЕ или ИНФУЗИОННОМ ШПРИЦЕ.

¹ На основании только компонента цефтазидима.

² Разводят до окончательной концентрации цефтазидима 8 мг/мл для обеспечения стабильности препарата в процессе использования до 12 часов при хранении при температуре от 2 до 8 °С с последующем хранением до 4 часов при температуре не выше 25 °С (т. е. разводят дозу 2 г цефтазидима в 250 мл, дозу 1 г цефтазидима в 125 мл, дозу 0,75 г цефтазидима в 93 мл и т. д.). При всех остальных концентрациях цефтазидима (> 8 мг/мл и до 40 мг/мл) препарат остается стабильным в процессе использования до 4 часов при температуре не выше 25 °С.

Приготовление препарата Завицефта для применения у пациентов детского возраста от 3 до 12 месяцев в ШПРИЦАХ ДЛЯ ИНФУЗИЙ

ПРИМЕЧАНИЕ: Следующая процедура описывает этапы приготовления раствора для инфузий с конечной концентрацией цефтазидима 20 мг/мл (достаточной для большинства случаев). Растворы могут быть приготовлены в других концентрациях при соблюдении диапазона конечных концентраций цефтазидима 8-40 мг/мл.

1. Приготовление восстановленного раствора (167,3 мг/мл цефтазидима):

а) Вставить иглу шприца через крышку флакона и ввести 10 мл стерильной воды для инъекций.

b) Извлечь иглу и потрясти флакон для получения прозрачного раствора.

c) Вставить иглу для сброса давления через крышку флакона после растворения препарата для снижения внутреннего давления (это важно для сохранения стерильности препарата).

2. Приготовление конечного раствора для инфузий до конечной концентрации цефтазидима 20 мг/мл:

а) дополнительно разбавить восстановленный раствор, перенеся должным образом рассчитанный объем восстановленного раствора вместе с достаточным объемом разбавителя (раствор хлорида натрия для инъекций в концентрации 9 мг/мл (0,9 %) или раствор декстрозы для инъекций в концентрации 50 мг/мл (5 %)) в инфузионный шприц.

b) Для подтверждения расчетов см. таблицы 8, 9 или 10 ниже. Приведенные значения являются приблизительными, поскольку может возникнуть необходимость округления значений до ближайшего деления шкалы шприца соответствующего размера. Обратите внимание на то, что таблицы НЕ включают все возможные расчетные дозы, но могут использоваться для оценки приблизительных объемов с целью проверки расчетов.

Таблица 8. Приготовление препарата Завицефта (конечная концентрация цефтазидима 20 мг/мл) для пациентов детского возраста от 3 до 12 месяцев с КК > 50 мл/мин/1,73 м²

¹ На основании только компонента цефтазидима.

Таблица 9. Приготовление препарата Завицефта (конечная концентрация цефтазидима 20 мг/мл) для детей в возрасте от 3 до 12 месяцев с КК от 31 до 50 мл/мин/1,73 м²

¹ На основании только компонента цефтазидима.

Таблица 10. Приготовление препарата Завицефта (конечная концентрация цефтазидима 20 мг/мл) для детей в возрасте от 3 до 12 месяцев с КК от 16 до 30 мл/мин/1,73 м²

¹ На основании только компонента цефтазидима.

По рецепту.

Пфайзер Инк., США

66 Hudson Boulevard East New York, NY 10001-2192

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей следует направлять по адресу:

Представительство "Pfizer Export B.V." в Республике Беларусь: г. Минск, пр-т Дзержинского 8-403, телефон 375-17-309-38-00, факс 375-17-309-38-19