Варакса таблетки покрытые оболочкой 10мг, 15мг, 20мг: N14, N28, N100

Действующее вещество:

Ривароксабан.

Варакса, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 48,475 мг лактозы моногидрата и 0,081 мг красителя желтый «солнечный закат» FCF (E110) (см. раздел 4.4).

Варакса, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 45 мг лактозы моногидрата и 0,114 мг красителя желтый «солнечный закат» FCF (E110) (см. раздел 4.4).

Варакса, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 60 мг лактозы моногидрата и 0,72 мг красителя желтый «солнечный закат» FCF (E110) (см. раздел 4.4).

Полный список вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Описание:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг
Круглые двояковыпуклые таблетки персикового (светло-оранжевого) цвета, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «10» с одной стороны.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг
Круглые двояковыпуклые таблетки светло-оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «15» с одной стороны.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг
Круглые двояковыпуклые таблетки оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «20» с одной стороны.

Взрослые пациенты

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг

• профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава;

• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел 4.4 для получения информации о гемодинамически нестабильных пациентах с ТЭЛА).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 и 20 мг

• профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, ранее перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака;

• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел 4.4 для получения информации о гемодинамически нестабильных пациентах с ТЭЛА).

Дети и подростки

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг
Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет и массой тела от 30 кг до 50 кг после как минимум 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг
Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет и массой тела более 50 кг после как минимум 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых
Рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг один раз в день, что также является рекомендуемой максимальной дозой.

Терапию ривароксабаном следует продолжать в течение длительного времени при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения (см. раздел 4.4).

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять ривароксабан и на следующий день продолжить регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать дозу в течение одного и того же дня, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
Рекомендуемая доза препарата составляет 10 мг (одна таблетка препарата Варакса дозировки 10 мг) 1 раз в сутки. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

Продолжительность лечения определяется типом ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента.

• Для пациентов после планового протезирования тазобедренного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.

• После планового протезирования коленного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку препарата и на следующий день продолжить прием 1 раз в сутки, как до пропуска дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых
Рекомендованная доза препарата для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом препарата 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии препаратом в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы препарата 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел 4.4).

Если прием очередной дозы пропущен при приеме таблеток дозировки 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять препарат для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки препарата в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в сутки пациенту следует немедленно принять препарат и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать дозу в течение одного и того же дня, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Лечение ВТЭ и профилактика рецидива ВТЭ у детей и подростков
Терапию ривароксабаном у детей и подростков в возрасте до 18 лет следует начинать после как минимум 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел 5.1). Доза для детей и подростков рассчитывается исходя из массы тела.

• Масса тела 50 кг и более: рекомендуется принимать ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день. Это максимальная суточная доза.

• Масса тела от 30 до 50 кг: рекомендуется принимать ривароксабан в дозе 15 мг один раз в день. Это максимальная суточная доза.

• Масса тела менее 30 кг: для данной группы пациентов следует использовать ривароксабан в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь.

На регулярной основе необходимо измерять массу тела ребенка и пересматривать дозу. Это необходимо для обеспечения оптимальной терапевтической дозы. Увеличение дозы должно происходить только на основании изменения массы тела.

У детей и подростков лечение следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение может быть продлено до 12 месяцев. Данные в пользу снижения дозы у детей и подростков после 6 месяцев лечения отсутствуют. Соотношение польза-риск при длительности терапии свыше 3 месяцев должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск рецидива тромбоза и потенциальный риск кровотечения.

В случае пропуска дозы, пропущенную дозу следует принять как можно скорее после того, как факт пропуска дозы будет установлен, но только если это произошло в тот же день. Если это невозможно, пациент должен принять следующую дозу в соответствии с рекомендованным режимом. Пациент не должен принимать двойную дозу чтобы восполнить пропущенную дозу.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на ривароксабан
У пациентов, получающих АВК для профилактики инсульта и системной эмболии, при снижении значения международного нормализованного отношения (МНО) до ≤3,0, следует прекратить прием АВК и начать лечение ривароксабаном.

У взрослых пациентов, получающих АВК для лечения ТГВ и ТЭЛА либо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА, а также у детей и подростков, получающих АВК для лечения ВТЭ либо для профилактики рецидивов ВТЭ, следует прекратить прием АВК и начать лечение ривароксабаном при снижении МНО до ≤ 2,5.

При переходе пациентов с АВК на ривароксабан, после приема ривароксабана значения МНО будут ложно повышенными. Определение МНО не подходит для оценки антикоагулянтной активности ривароксабана, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел 4.5).

Переход с ривароксабана на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с ривароксабана на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что ривароксабан может способствовать повышению МНО.

При переходе с ривароксабана на АВК следует одновременно принимать АВК и ривароксабан до тех пор, пока МНО не повысится до ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК; затем доза АВК подбирается по МНО. Во время одновременного приема ривароксабана и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана, непосредственно перед приемом следующей дозы ривароксабана. Достоверные показатели МНО могут быть получены как минимум через 24 часа после приема последней дозы ривароксабана.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на ривароксабан
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием ривароксабана за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты
Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема ривароксабана.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью
Взрослые пациенты

Ограниченные данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять препарат в этой группе пациентов. Применение ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин не рекомендуется.

• Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава при наличии легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин и 30-49 мл/мин соответственно) коррекция дозы ривароксабана не требуется.

• Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин и 15-29 мл/мин соответственно) рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки.

• Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекция дозы ривароксабана не требуется. Пациенты с умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования дозы 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы 4.4 и 5.2).

При рекомендованной дозе препарата 10 мг 1 раз в сутки коррекция дозы не требуется.

При назначении ривароксабана пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Дети и подростки

• Дети и подростки с легкой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 50-80 мл/мин/1,73 м²): коррекция дозы не требуется, основываясь на данных у взрослых и ограниченных данных у детей (см. раздел 5.2).

• Дети и подростки с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м²): ривароксабан не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных (см. раздел 4.4).

Пациенты с печеночной недостаточностью
Применение ривароксабана противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью.

Пожилые пациенты
Для пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Пол, масса тела
Не требуется коррекция дозы на основании данных критериев.

Дети и подростки
Безопасность и эффективность ривароксабана у детей в возрасте от 0 до 18 лет не были установлены для показания профилактика инсульта и ишемической эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Доступных данных нет. Поэтому ривароксабан не рекомендуется применять у детей младше 18 лет по показаниям, отличным от лечения ВТЭ и профилактики рецидива ВТЭ.

Пациенты с запланированной кардиоверсией
Лечение ривароксабаном может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, ранее не получавших антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции, лечение ривароксабаном следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. До начала проведения кардиоверсии следует убедиться в надлежащем применении ривароксабана пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием
Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы ривароксабана 15 мг один раз в сутки (или дозы ривароксабана 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30 - 49 мл/мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с запланированным ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции.

Способ применения

Взрослые
Для приема внутрь.
Варакса, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать независимо от приема пищи. (см. разделы 5.2 и 4.5).

Варакса, 15 мг и 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать во время еды. (см. раздел 5.2).

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата можно измельчить и, непосредственно перед приемом, смешать с водой или яблочным пюре, после чего принять полученную смесь перорально. После приема внутрь измельченной таблетки дозировки 15 или 20 мг следует сразу же принять пищу.

Измельченную таблетку можно вводить через желудочный зонд. (см. разделы 5.2 и 6.6).

Дети и подростки с массой тела от 30 кг до 50 кг
Для приема внутрь.
Пациенту следует рекомендовать проглотить таблетку запив жидкостью. Препарат следует принимать во время еды (см. раздел 5.2). Таблетки следует принимать с интервалом примерно в 24 часа.

В случае, если пациент немедленно выплевывает дозу или если в течение 30 минут после приема дозы у него развивается рвота, следует принять новую дозу. Однако, если рвота у пациента развивается более чем через 30 минут после приема дозы, принимать дозу повторно не следует, следующую дозу следует принимать по расписанию.

Таблетку нельзя делить для получения части дозы.

Для пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, ривароксабан следует применять в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь.

Если гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь недоступны, то таблетку препарата дозировки 15 мг и 20 мг можно измельчить и, непосредственно перед приемом, смешать с водой или яблочным пюре, после чего принять полученную смесь перорально.

Измельченную таблетку можно вводить через назогастральный или желудочный зонд (см. разделы 5.2 и 6.6).

• Гиперчувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства (см. раздел 6.1).

• Активное клинически значимое кровотечение.

• Патологическое изменение или состояние, которое рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:

  • недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или язвенная болезнь ЖКТ в активной фазе

  • наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения

  • недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга

  • недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах

  • недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние

  • установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода

  • артериовенозные мальформации

  • аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения.

• Сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), оральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых обстоятельств при переходе на другую антикоагулянтую терапию (см. раздел 4.2) или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел 4.5).

• Заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел 5.2).

• Беременность и грудное вскармливание (см. раздел 4.8).

Эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза день у пациентов с ОКС была исследована в комбинации с такими антитромбоцитарными средствами, как ацетилсалициловая кислота или ацетилсалициловая кислота плюс клопидогрел/тиклопидин.

У пациентов после недавней процедуры реваскуляризации нижних конечностей по поводу симптомного ЗПА эффективность и безопасность ривароксабана изучали в дозе 2,5 мг два раза в сутки в комбинации с антитромбоцитарными препаратами: только с АСК или с АСК плюс кратковременное применение клопидогрела. При необходимости двойная антитромбоцитарная терапия с клопидогрелом должна быть кратковременной; следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии (см. раздел 5.1).

Совместное применение с другими антитромбоцитарными средствами, такими как прасугрел и тикагрелор, не изучалось, следовательно, не рекомендуется.

У пациентов с ИБС/ЗПА с высоким риском развития ишемических осложнений эффективность и безопасность ривароксабана в дозировке 2,5 мг изучалась только в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной антикоагулянтной практики на протяжении всего периода лечения.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема ривароксабана необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать ривароксабан с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием ривароксабана должен быть прекращен (см. раздел 4.9).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении ривароксабана в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике ишемических осложнений. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел 4.8).

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции препарата, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может повлиять на клиническое решение, например, при передозировке и экстренной операции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Ха фактора может оказаться полезным (см. разделы 5.1 и 5.2).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Необходимо с осторожностью применять ривароксабан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин). Применение ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин не рекомендуется.

Необходимо с осторожностью применять ривароксабан у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел 4.5).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти вещества являются сильными ингибиторами СYР3А4 и гликопротеина Р, следовательно, могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечений (см. раздел 4.5).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел 4.5).

Пациенты, получающие лечение ривароксабаном в сочетании с АСК или ривароксабаном и АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВП только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает имеющийся риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

Ривароксабан, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия

• другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут приводить к кровотечениям (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)

• сосудистая ретинопатия

• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики образования тромбов у пациентов, недавно перенесших чрезкатетерное протезирование аортального клапана (TAVR). Эффективность и безопасность ривароксабана не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих адекватность антикоагулянтной терапии в данной популяции пациентов при приеме ривароксабана. Не рекомендуется применение ривароксабана для указанных пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуются для лечения пациентов с тромботическими событиями в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром (АФС). В частности, у пациентов с положительными результатами трех тестов на антифосфолипидные антитела (волчаночные, анти-кардиолипиновые и анти-бета 2-гликопротеин I антитела) применение пероральных антикоагулянтов прямого действия может быть связано с повышенным риском рецидива тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой в анамнезе

Пациенты с ОКС

Прием ривароксабана в дозировке 2,5 мг противопоказан для лечения пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения.

Пациенты с ИБС/ЗПА

Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт, или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучались (см. раздел 4.3).

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.

Необходимо часто проводить мониторинг пациентов на предмет выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении неврологических отклонений, необходимо провести срочную диагностику и начать лечение пациента. Важно оценить потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза. Клинический опыт по применению ривароксабана в дозировке 2,5 мг с АСК или АСК в комбинации с клопидогрелом или тиклопидином в таких ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел 5.2). Однако, точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить согласно их инструкции по медицинскому применению.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств.

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана в дозировке 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства на основании клинического заключения врача.

Если пациент готовится к плановой операции и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить согласно указаниям в их инструкции по медицинскому применению.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить при первой возможности после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз (см. раздел 5.2).

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента может увеличиваться риск кровотечения.

Кожные реакции

В ходе постмаркетингового наблюдения имелись сообщения о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, имевших временную взаимосвязь с приемом ривароксабана (см. раздел 4.8). Пациенты имеют повышенный риск развития данных реакций на начальном этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае появления серьезных кожных высыпаний (таких как распространяющиеся, выраженные и/или везикулярные) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистых оболочек.

Вспомогательные вещества

Препарат Варакса содержит лактозу. Препарат не следует назначать пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, тотальный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Препарат Варакса содержит в составе оболочки таблетки краситель желтый «солнечный закат» FCF (E110), который может вызывать аллергические реакции.

Препарат Варакса содержит в составе оболочки таблетки краситель тартразин (Е102), который может вызывать аллергические реакции.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, то есть является практически не содержащим натрия.

Степень взаимодействия у детей и подростков неизвестна. Приведенные ниже данные о взаимодействии были получены у взрослых, для детей и подростков следует учитывать меры предосторожности, приведенные в разделе 4.4.

Ингибиторы СYР3А4 и гликопротеина Р
Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождавшихся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как СYР3А4, так и гликопротеина Р (см. раздел 4.4).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана с участием СYР3А4 или гликопротеина Р, в меньшей степени, будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором СYР3А4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Cmax ривароксабана в 1,4 раза. Такое повышение AUC и Cmax считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (см. раздел 4.4).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий СYР3А4 и гликопротеин Р, приводил к увеличению средней AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) приводил к повышению средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и Cmax в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Cmax в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Наличие почечной недостаточности усиливает влияние эритромицина.

Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором СYР3А4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Cmax в 1,3 раза. Такое повышение AUC и Cmax считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты
После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление эффекта против Ха фактора при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана совместно с другими антикоагулянтами.

НПВС/ингибиторы агрегации тромбоцитов
После совместного назначения ривароксабана в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном в дозе 15 мг и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел 4.4).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норадреналина
Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность повышенного риска кровотечения у пациентов, принимающих ривароксабан одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или серотонина- норадреналина из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или клинически значимых кровотечений.

Варфарин
Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин сопровождался более выраженным увеличением протромбинового времени/МНO (Neoplastin®), чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина носили дополняющий характер.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов только ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов (в том числе протромбиновое время, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает минимальное влияние на тест.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы СYP3A4
Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора СYР3А4 рифампицина приводил к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами СYР3А4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения ривароксабана совместно с сильными индукторами СYР3А4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на наличие признаков и симптомов тромбоза.

Другие сопутствующие препараты
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат СYР3А4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат СYР3А4 и гликопротеина Р), или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома СYР, такие как СYР3А4.

Для таблеток дозировки 10 мг: клинически значимого взаимодействия с пищей не наблюдалось (см. раздел 4.2).

Лабораторные параметры
Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (т.е., протромбиновое время, АЧТВ, НерTest) благодаря его механизму действия.

Беременность
Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период беременности не установлена. Исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности. В связи с возможностью репродуктивной токсичности, риском кровотечения и признаками проникновения ривароксабана через плаценту, ривароксабан противопоказан женщинам в период беременности.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Лактация
Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлена. Данные, полученные у животных, указывают на проникновение ривароксабана в грудное молоко. С учетом этих данных ривароксабан противопоказан во время грудного вскармливания. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене терапии.

Фертильность
Специальных исследований ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании у самцов и самок крыс влияния ривароксабана на фертильность не наблюдалось (см. раздел 5.3).

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения (часто) или обморочного состояния (нечасто) (см. раздел 4.8). Пациентам, у которых возникли подобные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Резюме профиля безопасности
Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13-ти опорных исследованиях III фазы (см. Таблицу 1). В целом ривароксабан получили 69 608 взрослых пациентов в 19-ти исследованиях III фазы и 488 детей в 2-х исследованиях II фазы и 2-х исследованиях III фазы.

Таблица 1: Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы у взрослых и детей.

*Пациенты, получившие, по меньшей мере, одну дозу ривароксабана
** Из исследования VOYAGER PAD
¹ОКС – острый коронарный синдром
²ИБС - ишемическая болезнь сердца; ЗПА - заболевание периферических артерий

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимавших ривароксабан, были кровотечения (см. разделы 4.4 и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже) (Таблица 2). Наиболее частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы у взрослых и детей.

* Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются.
** В исследовании COMPASS наблюдалась низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных явлений.
*** Применялся избирательный подход к сбору информации о нежелательных явлениях.
# Из исследования VOYAGER PAD.

Перечень нежелательных реакций
Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно.
Все нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых пациентов в клинических исследованиях фазы III или в ходе пострегистрационного применения*, а также в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III у детей:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто: анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели);
Нечасто: тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто: аллергические реакции, аллергический дерматит, ангиоотек и аллергический отек;
Очень редко: анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головокружение, головная боль;
Нечасто: внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в мозг, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения:
Часто: кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния).

Нарушения со стороны сердца:
Нечасто: тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов:
Часто: гипотензия, гематома.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто: носовое кровотечение, кровохарканье.
Очень редко: эозинофильная пневмония.

Желудочно-кишечные нарушения:
Часто: кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запорА, понос, рвотаА;
Нечасто: сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто: повышение уровня трансаминаз;
Нечасто: печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в кровиА, повышение уровня ГГТА;
Редко: желтуха, повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния;
Нечасто: крапивница;
Очень редко: Синдром Стивенса- Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS синдром.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:
Часто: боли в конечностяхА;
Нечасто: гемартроз;
Редко: мышечное кровоизлияние;
Частота неизвестна: компартмент-синдром вторичный по отношению к кровотечению.

Нарушения со стороны со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто: кровотечения, связанные с урогенитальным трактом (в т.ч. гематурия и меноррагияB), почечная недостаточность (в т.ч. повышение уровня креатинина и мочевины в крови);
Частота неизвестна: почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, способного привести к развитию гипоперфузии.

Общие нарушения и реакции в месте введения:
Часто: лихорадкаА, периферические отеки, упадок сил и вялость (включая общую слабость и астению);
Нечасто: плохое самочувствие (включая недомогание);
Редко: местные отекиА.

Лабораторные и инструментальные данные:
Нечасто: повышение уровней ЛДГА, липазыА, амилазыА.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур:
Часто: кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), кровоподтеки, выделения из раныС;
Редко: сосудистая псевдоаневризмаС.

А наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов.
В наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет.
С наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств).
*В отдельных исследованиях фазы III применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. После анализа данных исследований частота нежелательных реакций не повысилась и не было идентифицировано новых нежелательных реакций.

Описание отдельных нежелательных реакций
Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, его применение может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируются в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Тактика при кровотечениях»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия чаще отмечались при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел 4.4). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровопотери.

Дети и подростки
Лечение ВТЭ и профилактика рецидива ВТЭ
Оценка безопасности применения ривароксабана у детей и подростков основана на данных о безопасности, полученных в ходе двух открытых с активным контролем исследований фазы II и одного исследования фазы III с участием детей в возрасте от рождения до 18 лет. Полученные данные о безопасности были в целом схожими между ривароксабаном и препаратом сравнения в различных возрастных группах детей. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у взрослых пациентов, и соответствовал возрастным подгруппам, хотя оценка ограничена небольшим числом пациентов. У пациентов детского возраста головная боль (очень часто, 16,7%), лихорадка (очень часто, 11,7%), носовое кровотечение (очень часто, 11,2%), рвота (очень часто, 10,7%), тахикардия (часто, 1,5%), повышение уровня билирубина (часто, 1,5%) и повышение конъюгированного билирубина (редко, 0,7%) отмечались чаще по сравнению со взрослыми. Меноррагия наблюдалась у 6,6% (часто) девочек-подростков после менархе, что соответствует частоте у взрослых пациентов.

Тромбоцитопения, наблюдавшаяся в пострегистрационный период у взрослых пациентов, была частой (4,6%) в клинических исследованиях у детей. Нежелательные реакции у детей и подростков были в основном легкой или средней степени тяжести.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь
220037, Минск, Товарищеский пер., 2а
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29
Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by
https://www.rceth.by.

Симптомы: у взрослых пациентов сообщалось о редких случаях передозировки дозой до 1960 мг. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет осложнений, кровотечений или других нежелательных реакций (см. ниже подраздел «Тактика при кровотечениях»). Имеются ограниченные данные о применении ривароксабана у детей.

В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические.

Лечение: для взрослых пациентов доступен специфический антидот - андексанет альфа, противодействующий фармакодинамическому действию ривароксабана, однако эффективность и безопасность применения андексанета альфа у педиатрических пациентов не установлены. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях
Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием препарата или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана у взрослых пациентов составляет приблизительно 5-13 часов. Период полувыведения у детей, оцененный с использованием подходов популяционного фармакокинетического моделирования, короче (см. раздел 5.2). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, могут быть назначены либо специфический антидот, ингибирующий действие фактора Ха (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIа фактор (рVIIаф). Однако, в настоящее время опыт применения данных препаратов у взрослых и педиатрических пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация так же основана на ограниченных доклинических данных. Повторное введение рVIIаф должно рассматриваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от наличия в стране, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога.

Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых и педиатрических пациентов, получающих ривароксабан. Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха.

Код АТХ: В01AF01

Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Ингибирование фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, ингибируя как образование тромбина, так и формирование тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты
Исследования на человеке показали наличие дозозависимого подавления активности фактора Ха. Влияние ривароксабана на протромбиновое время является дозозависимым и хорошо коррелирующим с концентрациями ривароксабана в плазме (r=0,98), если для анализа используется реагент Neoplastin®. При использовании других реагентов результаты могут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция, 5/95-процентили для ПТВ (Neoplastin®) спустя 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на момент максимального эффекта) составляли от 13 до 25 секунд.

У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 перцентилей протромбинового времени (Неопластин®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки и от 15 до 30 секунд для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки, соответственно. При пороговом уровне 8-16 часов после приема таблетки, для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки 5/95 перцентилей варьируют от 14 до 24 секунд и через 18-30 часов после приема таблетки для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки – от 13 до 20 секунд, соответственно.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 перцентили протромбинового времени (Неопластин®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) 20 мг один раз в сутки варьируют от 14 до 40 секунд, таблетки 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 10 до 50 секунд. При минимальной концентрации (16-36 ч после приема таблетки) 5/95 перцентили для дозы 20 мг один раз в сутки варьировали от 12 до 26 секунд, для дозы 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 12 до 26 секунд.

В клинико-фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У взрослых здоровых добровольцев (n=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и Х). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; тем не менее, данные параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Во время стандартной терапии с использованием ривароксабана отсутствует необходимость контроля параметров свертывания крови. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть установлен при помощи теста на анти-фактор Ха, откалиброванного для количественного определения (см. раздел 5.2).

Дети и подростки
ПТВ (Neoplastin®), АЧТВ и результаты теста на анти-фактор Ха (откалиброванного для количественного определения) демонстрируют тесную корреляцию с концентрациями в плазме у детей. Корреляция между концентрацией анти-фактора Ха и плазменной концентрацией является линейной с наклоном, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения с более высокими или более низкими значениями концентрации анти-фактора Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. Нет необходимости в рутинном мониторинге параметров свертывания крови во время лечения ривароксабаном. Однако, по клиническим показаниям, концентрации ривароксабана могут быть измерены с помощью калиброванных количественных тестов на анти-фактор Ха в мкг/л (см. таблицу 13 в разделе 5.2 для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей). При использовании теста на анти-фактор Ха для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественного определения. Никаких пороговых значений для показателей эффективности или безопасности установлено не было.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава
Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана в отношении предупреждения случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым проводится обширная ортопедическая хирургическая операция на нижних конечностях. Более 9500 пациентов (7050 – тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, 2531 – тотальное эндопротезирование коленного сустава) приняли участие в контролируемых, рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.

Проводилось сравнение ривароксабана 10 мг один раз в день, применение которого начиналось не ранее чем через 6 часов после операции, и эноксапарина 40 мг один раз в день, применение которого начиналось за 12 часов до операции.

В трех исследованиях фазы III (см. Таблицу 3) ривароксабан значительно снизил частоту возникновения всех случаев ВТЭ (любой выявленный венографически или симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть) и случаев тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и связанная со случаями ВТЭ смерть), которые являются предварительно заданными первичными и основными вторичными конечными точками эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота возникновения симптоматических случаев ВТЭ (симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА, связанная со случаями ВТЭ смерть) была ниже среди пациентов, принимающих ривароксабан, чем среди пациентов, получавших эноксапарин.

Основная конечная точка безопасности, массивное кровотечение, продемонстрировала сопоставимые показатели частоты у пациентов, получавших ривароксабан 10 мг, в сравнении с пациентами, получавшими эноксапарин 40 мг.

Таблица 3: Результаты эффективности и безопасности, полученные в клинических исследованиях фазы III

РВР=ривароксабан, ЭНП=эноксапарин

Объединенный анализ результатов испытаний фазы III подкрепляет данные, полученные в отдельных исследованиях, в отношении снижения общего количества случаев ВТЭ, количества значительных случаев ВТЭ и симптоматических случаев ВТЭ при приеме ривароксабана 10 мг один раз в день в сравнении с приемом эноксапарина 40 мг один раз в день.

В дополнение к программе исследований III фазы RECORD было проведено пострегистрационное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17413 пациентов, которым проводилась большая ортопедическая хирургическая операция на тазобедренном или коленном суставе, для сравнения ривароксабана с другой стандартной фармакологической профилактикой тромбоза в условиях реальной практики. Симптоматические случаи ВТЭ наблюдались у 57 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=8778) и 88 (1,0%) пациентов в группе стандартного лечения (n=8635; ОР 0,63; 95% ДИ 0,43-0,91); популяция для изучения безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 35 (0,4%) и 29 (0,3%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения (ОР 1,10; 95% ДИ 0,67-1,80). Таким образом, результаты соответствовали результатам основных рандомизированных исследований.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для того, чтобы доказать эффективность ривароксабана в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET-AF 14264 пациента были рандомизированы на 2 группы. Первая группа получала ривароксабан 20 мг перорально один раз в день (15 мг перорально один раз в день для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (ClCr: <50-30 мл/мин)), вторая – принимала варфарин, дозу которого титровали до достижения целевого МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя длительность лечения составляла 19 месяцев, а максимальная длительность лечения составила 41 месяц. 34,9% пациентов получали лечение с использованием АСК, 11,4% пациентов получали лечение с использованием антиаритмических препаратов класса III, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке инсульта и системной эмболии, не связанной с ЦНС. В популяции пациентов, получавших лечение в соответствии с протоколом, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан (1,71% в год) и 241 пациента, получавших варфарин (2,16% в год) (ОР 0,79; 95% ДИ 0,66–0,96; p<0,001 для не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в популяции назначенного лечения, первичные события произошли у 269 на ривароксабане (2,12% в год) и у 306 на варфарине (2,42% в год) (ОР 0,88; 95% ДИ 0,74-1,03; p<0,001 для не меньшей эффективности; р=0,117 для превосходства).

Результаты для вторичных конечных точек, протестированных в иерархическом порядке при анализе в популяции назначенного лечения (ITT), показаны в Таблице 4.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем в 55% случаев (медиана 58%; межквартильный диапазон от 43 до 71). Эффект ривароксабана не различался по уровню нахождения в терапевтическом диапазоне (время в целевом диапазоне МНО 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (р=0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля соотношение рисков при применении ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,74 (95% ДИ 0,49–1,12).

Показатели по основным показателям безопасности (основные и неосновные клинически значимые кровотечения) были одинаковыми для обеих групп лечения (см. Таблицу 5).

Таблица 4: Результаты по эффективности клинического исследования III фазы ROCKET-AF

Таблица 5: Результаты по безопасности клинического исследования III фазы ROCKET-AF

а) популяция для изучения безопасности, в период лечения
* номинально значимое

В дополнение к исследованию ROCKET-AF III фазы, было проведено проспективное, одиночное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XANTUS) с оценкой центрального исхода, включая тромбоэмболические события и крупные кровотечения. 6704 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий были включены в исследование для профилактики инсульта и системной эмболии, не связанной с ЦНС. Средние баллы CHADS2 и HAS-BLED в XANTUS составили, соответственно, 1,9 и 2,0 по сравнению со средними баллами CHADS2 и HAS-BLED в ROCKET AF 3,5 и 2,8, соответственно. Серьезные кровотечения возникали с частотой 2,1 на 100 пациенто-лет. Смертельное кровотечение регистрировалось с частотой 0,2 на 100 пациенто-лет, а внутричерепное кровоизлияние – 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия, не связанная с ЦНС, регистрировались с частотой 0,8 на 100 пациенто-лет. Эти наблюдения в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности по данному показанию.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более чем 162000 пациентов из четырех стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Частота событий ишемического инсульта составила 0,70 (95% ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет. Частота кровотечений, приведших к госпитализации, на 100 пациенто-лет составила 0,43 (95% ДИ 0,31-0,59) для внутричерепных кровотечений, 1,04 (95% ДИ 0,65-1,66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95% ДИ 0,31-0,53) для урогенитальное кровотечение и 0,40 (95% ДИ 0,25-0,65) для других кровотечений.

Пациенты, проходящие кардиоверсию
Было проведено проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое, наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT). Включено 1504 пациентов (как тех, кому лечение было назначено впервые, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной по МНО дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых событий. Дизайн исследования предполагал изучение двух стратегий кардиоверсии – ранней и отсроченной. В первой выборке проводили чреспищеводную эхокардиографию до электрической кардиоверсии, во второй – пациенты получали ривароксабан или антагонист витамина К (без гепарина) в течение минимум 3 недель до попытки восстановления синусового ритма. Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция ITT. Главная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; популяция безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) со стентированием
Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу первичного атеросклероза, с целью сравнения безопасности двух схем ривароксабана и одной схемы АВК. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в течение 12 месяцев. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены.

Группа 1 принимала ривароксабан 15 мг один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. Группа 2 получала ривароксабан 2,5 мг два раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12] плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) один раз в день плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе. Группа 3 получала АВК в подбираемой дозе плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, и далее АВК в подбираемой дозе плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе.

Первичная конечная точка безопасности – клинически значимое кровотечение, – отмечена у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в группах 1, 2 и 3, соответственно (отношение рисков, ОР 0,59, 95% доверительный интервал, ДИ 0,47-0,76, р <0,001 и ОР 0,63, 95% ДИ 0,50-0,80, p <0,001, соответственно). Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых событий: смерти, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульт) отмечена у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в группах 1, 2 и 3, соответственно. Каждая из схем применения ривароксабана показала статистически значимое снижение частоты клинически значимых кровотечений по сравнению с АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.

Основной задачей исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические осложнения) в данной популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА
Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для доказательства эффективности ривароксабана при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактике рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА.

Более 12800 пациентов были включены в четыре рандомизированных контролируемых клинических исследования III фазы (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN EXTENSION и EINSTEIN CHOICE); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Максимальная длительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.

В исследовании EINSTEIN DVT было включено 3449 пациентов с острым ТГВ для лечения ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (пациенты, у которых была симптоматическая ТЭЛА, были исключены из этого исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинического заключения исследователя. В течение первых трех недель лечения острого ТГВ использовали 15 мг ривароксабана два в день, далее применяли 20 мг ривароксабана один раз в день.

В исследовании EINSTEIN ТЭЛА было включено 4832 пациента с острой ТЭЛА для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинического заключения исследователя. В течение первых трех недель лечения ривароксабан применяли в дозе 15 мг два раза в день, далее применяли 20 мг ривароксабана один раз в день.

Как в исследовании EINSTEIN DVT, так и в исследовании EINSTEIN PE схема лечения сравнения состояла из введения эноксапарина в течение, по крайней мере, 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического уровня показателя ПТВ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в подобранной по показателям ПТВ/МНО (в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0) дозе.

В исследовании EINSTEIN EXTENSION проводилось изучение 1197 пациентов, пролеченных по поводу ТГВ или ТЭЛА, для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6 или 12 месяцев у пациентов, которые прошли курс лечения от 6 до 12 месяцев по поводу венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинического заключения исследователя. Ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день сравнивали с плацебо.

В исследованиях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE и EINSTEIN EXTENSION использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности была симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая определялась как комбинация фатальной и нефатальной ТЭЛА или ТГВ. Вторичной конечной точкой была комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смерти по любой причине.

В исследование EINSTEIN CHOICE было включено 3396 пациентов с подтвержденным симптоматическим ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли 6-12 месяцев лечения антикоагулянтами для профилактики фатальной ТЭЛА или несмертельного симптоматического рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты с показаниями к продолжению антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан 20 мг один раз в день и ривароксабан 10 мг один раз в день сравнивали со 100 мг ацетилсалициловой кислоты один раз в день.

Первичным результатом эффективности была симптоматическая рецидивирующая ВТЭ, определяемая как сочетание рецидива ТГВ или фатальной или нефатальной ТЭЛА.

В исследовании EINSTEIN DVT (см. Таблицу 6) было доказано, что по первичной конечной точке эффективности ривароксабан не уступал стандартной терапии, как и эноксапарин/АВК. Для показателя заранее определенной ЧКВ (чистой клинической выгоды) (первичная конечная точка эффективности плюс массивные кровотечения) сообщалось об относительном риске, равном 0,67 ((95% ДИ = 0,47–0,95), номинальное р-значение р=0,027) в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах предполагаемой продолжительности лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе эноксапарина/АВК не было четкой связи между временем в целевом диапазоне МНО 2,0-3,0 в тертилях одинакового размера и частотой рецидива ВТЭ (р=0,932 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля отношение рисков при применении ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35).

Показатели частоты возникновения первичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые немассивные кровотечения), а также вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) были сопоставимы в обеих группах лечения.

Таблица 6. Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN DVT

а) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день
b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приёмом АВК
* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее указанным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (превосходство)

В исследовании EINSTEIN PE (см. Таблицу 7) было доказано, что по первичной конечной точке эффективности ривароксабан является таким же эффективным (не уступал стандартной терапии), как и эноксапарин/АВК (р=0,0026 (для не меньшей эффективности); отношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)). Для показателя заранее определенной ЧКВ (первичная конечная точка эффективности плюс массивные кровотечения) сообщалось об относительном риске, составляющем 0,849 ((95% ДИ = 0,633-1,139), номинальное р-значение р=0,275). Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах предполагаемой продолжительности лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе эноксапарина/АВК не было четкой связи между временем нахождения в целевом диапазоне МНО 2,0-3,0 в тертилях одинакового размера и частотой рецидива ВТЭ (p=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля отношение рисков при применении ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484).

Показатели частоты возникновения первичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые немассивные кровотечения) были несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412)), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (11,4% (274/2405)). Частота возникновения вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе ривароксабана (1,1% (26/2412)), чем в группе эноксапарина/АВК (2,2% (52/2405)) с отношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 7. Результаты по эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN PE

а) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день
b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом АВК
* р < 0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)

Был проведен заранее определенный объединенный анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE (см. Таблицу 8).

Таблица 8. Результаты эффективности и безопасности объединенного анализа исследований III фазы EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE

а) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день
b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина К
* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 1,75); отношение рисков: 0,886 (0,661–1,186)

Для показателя заранее определенной ЧКВ (чистой клинической выгоды) (первичная конечная точка эффективности плюс массивные кровотечения) сообщалось об относительном риске, равном 0,771 ((95% ДИ = 0,614-0,967), номинальное р-значение p=0,044).

В исследовании EINSTEIN EXTENSION (см. Таблицу 9) ривароксабан превосходил плацебо по показателям первичной и вторичной конечной точки и эффективности. В отношении основной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась количественно незначимая более высокая частота возникновения событий среди пациентов, получавших 20 мг ривароксабана один раз в день, чем среди пациентов, получавших плацебо. В отношении вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые не массивные кровотечения), были продемонстрированы более высокие показатели частоты событий среди пациентов, получавших лечение ривароксабан 20 мг один раз в день, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Таблица 9. Результаты по эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN EXTENSION

а) Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки
р < 0,0001 (превосходство), отношение рисков: 0,185 (0,087-0,393)

В исследовании EINSTEIN CHOICE (Таблица 10) ривароксабан в дозе 20 мг и 10 мг превосходил ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг по первичной точке эффективности. Основной результат по безопасности (серьезные кровотечения) был аналогичным у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг и 10 мг один раз в день по сравнению со 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 10. Результаты по эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN CHOICE

*p<0,001 (превосходство) ривароксабан 20 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в день; OP=0,34 (0,20-0,59)
**p<0,001 (превосходство) ривароксабан 10 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в день; OP=0,26 (0,14-0,47)
+ Ривароксабан 20 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в день; ОР=0,44 (0,27-0,71), р=0,0009 (номинальное значение)
++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в день; ОP=0,32 (0,18–0,55), р<0,0001 (номинальное значение)

В дополнение к группе исследований III фазы EINSTEIN было проведено проспективное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных результатов, включая рецидив ВТЭ, массивное кровотечение и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ были включены для изучения долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией в клинической практике. Частота массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин при применении ривароксабана составила 0,7%, 1,4% и 0,5% соответственно. Имелись различия в исходных характеристиках пациентов, включая возраст, наличие рака и нарушение функции почек. Предварительно определенный стратифицированный анализ по шкале склонности использовался для корректировки измеренных базовых различий, но остаточное смешение может, несмотря на это, повлиять на результаты. Скорректированные отношения рисков, сравнивающие ривароксабан и стандартную терапию при серьезных кровотечениях, рецидивах ВТЭ и смертности от всех причин, составили 0,77 (95% ДИ 0,40–1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54-1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24-1,07) соответственно. Данные результаты в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности по данному показанию.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более чем 40000 пациентов из четырех стран, не имевших рака в анамнезе, ривароксабан назначали для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптоматических/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приводящих к госпитализации, колебалась от 0,64 (95% ДИ 0,40-0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2,11-2,51) в Германии. Кровотечения, приведшие к госпитализации, встречались с частотой событий на 100 пациенто-лет 0,31 (95% ДИ 0,23-0,42) для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95% ДИ 0,67-1,17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ 0,26-0,74) для урогенитальное кровотечение и 0,41 (95% ДИ 0,31-0,54) для других кровотечений.

Дети и подростки
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей
Было проведено 6 открытых многоцентровых исследований в детской популяции, в которые в общем были включены 727 детей с подтвержденной острой венозной тромбоэмболией (ВТЭ), из которых 528 получали ривароксабан. Доза с поправкой на массу тела у пациентов в возрасте от рождения до 18 лет приводила к воздействию ривароксабана, аналогичному воздействию, наблюдаемому у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день, что было подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел 5.2).

EINSTEIN JUNIOR – рандомизированное, открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием 500 пациентов (в возрасте от рождения до <18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 276 детей были в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок – от 6 до <12 лет, 69 детей – от 2 до <6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.

ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ (90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения), тромбоз мозговых вен и синусов (74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения) или как другая ВТЭ, включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) (не катетер-ассоциированная ВТЭ, 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе сравнения). Наиболее распространенной ВТЭ в подгруппе детей от 12 до <18 лет была не катетер-ассоциированная ВТЭ (была зарегистрирована у 211 детей; что составило 76,4 %); в подгруппе детей от 6 до <12 лет и в подгруппе от 2 до <6 лет – тромбоз мозговых вен и синусов (у 48 детей (47,5%) и у 35 детей (50,7%) соответственно); а в подгруппе детей младше 2 лет наиболее распространенной была катетер-ассоциированная ВТЭ (у 37 детей (68,5%)). В подгруппе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом церебральных венозных синусов. 22 пациента из всех пациентов с тромбозом церебральных венозных синусов имели инфекцию ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения).

ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87,6%) детей.

Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение по крайней мере 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или группу сравнения, получавшую стандартную терапию (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ). В случае клинической осуществимости в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого прием исследуемого препарата мог быть прекращен или, по усмотрению исследователя, продолжался до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированным тромбозом до 3 месяцев).

Первичной конечной точкой эффективности была частота симптоматического рецидива ВТЭ. Основная конечная точка безопасности была комбинированная. Она включала частоту массивного кровотечения и частоту клинически значимого немассивного кровотечения. Все ключевые конечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено распределение пациентов по группам лечения. Ключевые результаты эффективности и безопасности приведены в Таблицах 11 и 12 ниже.

Рецидив ВТЭ встречался у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе сравнения. Комбинированная частота большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения отмечалась у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптоматического рецидива ВТЭ и большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Реканализация тромба (рассасывание тромба с восстановлением просвета сосуда) при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 детей (36,2%) с кровотечением, возникшим в результате терапии, а в группе сравнения - 45 детей (27,8%).

Таблица 11. Результаты по эффективности в конце основного периода лечения

* полная выборка для анализа, т.е. все дети, которые были рандомизированы

Таблица 12. Результаты по безопасности в конце основного периода лечения

* выборка для анализа безопасности, т.е. все рандомизированные дети, получившие по крайней мере одну дозу исследуемого препарата

Профили эффективности и безопасности ривароксабана были в целом сопоставимыми у детей и подростков с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако, соотношение субъектов с любым кровотечением было выше у детей и подростков с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом и высоким риском развития тромбоэмболических событий
В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом т.е. с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I)). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышения количества тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) < 50 мл/мин), а 61 пациент – в группу варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические события наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов рандомизированных в группу варфарина тромбоэмболических событий зарегистрировано не было. Массивные кровотечения произошли у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Дети и подростки
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований с использованием референтного лекарственного препарата, содержащего ривароксабан, в одной или нескольких подгруппах детской популяции при лечении тромбоэмболических осложнений. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по предоставлению результатов исследований с использованием референтного лекарственного препарата, содержащего ривароксабан, во всех подгруппах детской популяции для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. раздел 4.2 для получения информации о применении у детей).

Абсорбция
Следующая информация основана на данных, полученных у взрослых пациентов.

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Cmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме внутрь дозы до 15 мг один раз в день. При более высоких дозах отмечается ограничение абсорбции ривароксабана со снижением его биодоступности и снижение скорости абсорбции по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи.

После приема внутрь дозы ривароксабана 10 мг абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема составляет 80-100%. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация - время») или Cmax (максимальная концентрация), поэтому таблетки ривароксабана дозировки 10 мг можно принимать как вместе с пищей, так и без пищи.

При приеме ривароксабана натощак в дозе 20 мг степень абсорбции снижается и биодоступность ривароксабана составляет 66%.

При приеме внутрь ривароксабана в дозе 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь вместе с пищей. Поэтому таблетки препарата Варакса дозировки 15 и 20 мг следует принимать во время приема пищи (см. раздел 4.2). В условиях приема пищи после приема таблеток дозировки 10 мг, 15 мг или 20 мг AUC ривароксабана изменяется пропорционально принятой дозе. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной вариабельностью; индивидуальная вариабельность (коэффициент вариации) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения операции и следующего дня, когда вариабельность воздействия является высокой (70%).

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в ЖКТ. Сообщается о снижении AUC и Cmax на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Экспозиция снижается еще сильнее при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника либо в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана в отделы желудочно-кишечного тракта дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и, как следствие, к снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность ривароксабана (AUC и Cmax) после приема внутрь цельной таблетки дозировки 20 мг была сопоставимой с таковой для измельченной таблетки ривароксабана дозировки 20 мг, смешанной с яблочным пюре, и принятой перорально или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкой пищи. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего, применимы и для таблеток ривароксабана более низкой дозировки.

Дети и подростки
Дети получали ривароксабан в виде таблеток или суспензии для приема внутрь во время или сразу после кормления или приема пищи и с обычной порцией жидкости для обеспечения надлежащего дозирования. Как и у взрослых, у детей ривароксабан легко всасывается после приема внутрь в виде таблеток или суспензии для приема внутрь. Не наблюдалось никакой разницы ни в скорости всасывания, ни в степени всасывания между таблеткой и гранулами для приготовления суспензии для приема внутрь. Данные о фармакокинетике после внутривенного введения детям отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), что указывает на ограничения всасывания при более высоких дозах, даже при приеме вместе с пищей. Таблетки ривароксабана дозировки 15 мг или 20 мг следует принимать во время кормления или во время еды (см. раздел 4.2).

Распределение
В организме человека связывание ривароксабана с белками плазмы (главным образом с сывороточным альбумином) составляет приблизительно 92-95%. Объем распределения - средний, в равновесном состоянии (Vss) он составляет приблизительно 50 л.

Дети и подростки
Специфичные в отношении детей данные о связывании ривароксабана с белками плазмы отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. Vss у детей (возрастной диапазон 0 - <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Биотрансформация и элиминация
Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится в неизмененном виде посредством прямой почечной экскреции, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется изоферментами СYР3А4, СYР2J2, а также путями, не зависимыми от системы цитохрома P450. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и амидные связи, подвергающиеся гидролизу. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом белков-переносчиков P-gp (гликопротеина Р) и Всгр (белка устойчивости к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

Дети и подростки
Специфичные в отношении детей данные о метаболизме отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. Клиренс у детей (возрастной диапазон 0 - <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периода полувыведения (t1/2), рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, уменьшаются с уменьшением возраста и варьируются от 4,2 часов у подростков до примерно 3 часов у детей в возрасте 2-12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей в возрасте 0,5 - <2 лет и менее 0,5 года, соответственно.

Отдельные категории пациентов

Пол
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Поисковое исследование не выявило существенных различий в воздействии ривароксабана на детей мужского и женского пола.

Пожилой возраст
У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, средняя AUC приблизительно в 1,5 раза выше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего (кажущегося) и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различные весовые категории
Слишком малый или слишком большой вес (<50 кг или >120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее чем на 25%). Коррекции дозы не требуется. У детей доза ривароксабана определяется в зависимости от массы тела. Анализ данных, полученных для детской популяции, не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана.

Межэтнические различия
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у взрослых пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Анализ полученных данных не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с общей педиатрической популяцией.

Печеночная недостаточность
У пациентов с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана меняется незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев.

Для пациентов с циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана увеличивалась значительно, в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; AUC несвязанной фракции повысилась в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев; протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более чувствительной фармакокинетической/ фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по Чайлд-Пью (см. раздел 4.3).

Клинические данные о применении ривароксабана у детей с нарушением функции печени отсутствуют.

Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось повышение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, согласно показателям клиренса креатинина.

У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора крови усиливалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные по пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие значительного связывания с белками плазмы выведения ривароксабана с помощью диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел 4.4).

Отсутствуют клинические данные о применении ривароксабана у детей в возрасте 1 года и старше со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м²).

Фармакокинетические данные у пациентов
У пациентов, получающих ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки для лечения острого тромбоза глубоких вен, средние геометрические значения концентраций (интервал прогнозирования 90%) через 2-4 часа и примерно через 24 часов после приема (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составили 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л, соответственно.

Геометрическое среднее концентраций (90 % доверительный интервал) в интервалах времени отбора проб, примерно соответствующих максимальной и минимальной концентрации в интервале дозирования, у детей с острой ВТЭ, получающих ривароксабан в дозе, зависящей от массы тела, для получения экспозиции, соответствующей таковой у взрослых пациентов с острым ТГВ, получающих суточную дозу 20 мг 1 раз в день, представлены в Таблице 13.

Таблица 13. Сводная статистика (геометрическое среднее (90% доверительный интервал)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме крови (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возраста детей.

н.р. – не рассчитывалось

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь
Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими параметрами (ингибирование фактора Ха, протромбиновое время (ПВ), АЧТВ, HepTest®) исследовалась после приема препарата в широком диапазоне доз (5 - 30 мг 2 раза в сутки). Взаимосвязь концентрации ривароксабана в плазме крови и активности фактора Ха наилучшим образом описана на модели Eмакс. Данные по ПВ были в целом описаны лучше на линейной модели отрезков. В зависимости от реагента для определения ПВ уклоны кривых значительно различались. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составляло около 13 секунд, а уклон кривой – около 3-4 секунд на 100 мкг/л. Результаты анализа фармакокинетики и фармакодинамики в клинических исследованиях II и III фазы соответствовали данным у здоровых добровольцев.

Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показанию первичная профилактика ВТЭ не установлены.

Безопасность и эффективность применения ривароксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий не установлены.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и ювенильной токсичности, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, в основном были обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. Наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме у крыс при клинически значимых уровнях воздействия.

Не обнаружено влияние на фертильность у самок и самцов крыс. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленные геморрагическими осложнениями). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета), и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В исследовании на крысах при наблюдении за ними до и после рождения обнаружено снижение жизнеспособности потомства от самок, получавших токсичные дозы.

Ривароксабан был протестирован на молодых крысах при продолжительности лечения до 3 месяцев, начиная с 4-го дня после рождения, и показал не связанное с дозой усиление периинсулярных кровоизлияний. Признаков специфической органоспецифической токсичности не наблюдалось.

Ядро таблетки:
лактозы моногидрат,
натрия лаурилсульфат,
гипромеллоза,
кроскармеллоза натрия,
магния стеарат (Е470b),
целлюлоза микрокристаллическая (Е460),
диоксид кремния коллоидный безводный (Е551)

Оболочка таблетки:
гипромеллоза,
титана диоксид (Е171),
макрогол (Е1521),
тальк (Е553b)¹,
желтый «солнечный закат» FCF (E110),
железа оксид красный (Е172),
железа оксид желтый (Е172)²,
железа оксид черный (Е172)².

¹ только для дозировки 10 мг
² только для дозировки 20 мг

Неприменимо.

3 года.

Лекарственный препарат не требует специальных условий хранения.

10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ПВХ/ПВДХ-алюминия. 

10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ПВХ/ПВДХ-алюминия. 

1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Таблетку препарата Варакса можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды и вводить через назогастральный или желудочный зонд после подтверждения размещения зонда в желудке. После этого зонд следует промыть небольшим количеством воды. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению всасывания и, следовательно, снижению воздействия активного вещества. После введения через зонд измельченной таблетки дозировки 15 или 20 мг следует сразу же ввести энтеральное питание, после введения измельченной таблетки дозировки 10 мг введение энтерального питания сразу же после введения препарата не требуется.

Оставшийся неиспользованным лекарственный препарат и отходы упаковки следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

Отпускается по рецепту

Сандоз Фармасьютикалз д.д., Веровшкова 57, Любляна, Словения.

7.1 Представитель держателя регистрационного удостоверения
Претензии потребителей направлять по адресу:
Республика Беларусь
Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалз д. д.» (Словения) в Республике Беларусь, 220084, г. Минск, ул. Академика Купревича, 3, помещение 49.
тел. +375 (17) 370 16 20,
факс +375 (17) 370 16 21,
E-mail: patient.safety.cis@sandoz.com (для нежелательных явлений)
E-mail: complaint.eaeu@sandoz.com (для технических жалоб).