Варакса таблетки покрытые оболочкой 2.5мг N60

Действующее вещество: ривароксабан.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества, обладающие известным действием:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 36,275 мг лактозы моногидрата, 0,0006 мг красителя желтый «солнечный закат» FCF (E110) и 0,057 мг красителя тартразина (Е102) (см. раздел 4.4).

Полный список вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Описание:

Круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «2.5» с одной стороны, диаметром приблизительно 6 мм.

Препарат Варакса, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой показан:

• в комбинации только с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в сочетании с клопидогрелом или тиклопидином для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) с повышением кардиоспецифических биомаркеров (см. разделы 4.3, 4.4 и 5.1);

• в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) при высоком риске ишемических осложнений.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Варакса - 1 таблетка 2,5 мг 2 раза в день.

• Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС)

Пациентам, принимающим 2,5 мг ривароксабана 2 раза в день, также следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг или ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг в комбинации с клопидогрелом в суточной дозе 75 мг или тиклопидином в стандартной суточной дозе.

Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических осложнений и кровотечений. Лечение должно продлеваться на период более 12 месяцев в индивидуальном порядке, поскольку опыт применения до 24 месяцев ограничен (см. раздел 5.1).

Лечение ривароксабаном должно быть начато как можно раньше после стабилизации состояния, связанного с ОКС, включая процедуры по реваскуляризации; не ранее, чем через 24 часа после поступления пациента в стационар, и когда терапия парентеральными антикоагулянтами, как правило, прекращается.

• Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА)

Пациентам, принимающим 2,5 мг ривароксабана 2 раза в день, так же следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг.

Эффективность проводимого лечения следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических осложнений и кровотечений.

• Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) и профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА)

Одновременное применение с антитромбоцитарной терапией

У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема 2,5 мг ривароксабана два раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность приема 2,5 мг ривароксабана два раза в день в комбинации с двойной антитромбоцитарной терапией изучали:

• у пациентов, недавно перенесших ОКС, в комбинации с АСК плюс клопидогрел/тиклопидин (см. раздел 4.1) и

• у пациентов после недавней процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА в сочетании с АСК и, если применимо, кратковременным применением клопидогрела (см. разделы 4.4 и 5.1).

Действия при пропуске приема дозы

В случае пропуска приема таблетки необходимо продолжить регулярный прием рекомендованной дозы препарата в следующее запланированное время приема. Нельзя принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на ривароксабан

При переходе пациентов с АВК на ривароксабан, после приема ривароксабана значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности ривароксабана, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел 4.5).

Переход с ривароксабана на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с ривароксабана на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что ривароксабан может способствовать повышению МНО.

При переходе с ривароксабана на АВК следует одновременно принимать АВК и ривароксабан до тех пор, пока МНО не повысится до ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК; затем доза АВК подбирается по МНО. Во время одновременного приема ривароксабана и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана, непосредственно перед приемом следующей дозы ривароксабана. Достоверные показатели МНО могут быть получены как минимум через 24 часа после приема последней дозы ривароксабана.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на ривароксабан

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, ривароксабан следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить ривароксабан и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна быть принята следующая доза ривароксабана.

Отдельные категории пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять ривароксабан в этой группе пациентов. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) степени коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел 5.2).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение ривароксабана противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы 4.3 и 5.2).

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется (см. разделы 4.4 и 5.2).

Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента (см. раздел 4.4).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. разделы 4.4 и 5.2).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетки можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы 4.5 и 5.2).

Измельчение таблеток

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Варакса можно растолочь и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом и принимать внутрь.

Измельченную таблетку можно вводить через желудочный зонд (см. разделы 5.2 и 6.6)).

• гиперчувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата (перечислены в разделе 6.1)

• активное клинически значимое кровотечение

• нарушение или состояние, которое считается значимым фактором риска массивного кровотечения, например:

  • недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или язвенная болезнь ЖКТ в активной фазе;

  • наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;

  • недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга;

  • недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах;

  • недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние;

  • установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;

  • артериовенозные мальформации;

  • аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения

• сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел 4.2) или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел 4.5)

• сопутствующая антитромбоцитарная терапия ОКС у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (см. раздел 4.4)

• сопутствующая терапия ИБС/ЗПА ацетилсалициловой кислотой у пациентов, перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, а также любой инсульт в течение месяца (см. раздел 4.4)

• заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел 5.2)

• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6).

Эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза день у пациентов с ОКС была исследована в комбинации с такими антитромбоцитарными средствами, как ацетилсалициловая кислота или ацетилсалициловая кислота плюс клопидогрел/тиклопидин.

У пациентов после недавней процедуры реваскуляризации нижних конечностей по поводу симптомного ЗПА эффективность и безопасность ривароксабана изучали в дозе 2,5 мг два раза в сутки в комбинации с антитромбоцитарными препаратами: только с АСК или с АСК плюс кратковременное применение клопидогрела. При необходимости двойная антитромбоцитарная терапия с клопидогрелом должна быть кратковременной; следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии (см. раздел 5.1).

Совместное применение с другими антитромбоцитарными средствами, такими как прасугрел и тикагрелор, не изучалось, следовательно, не рекомендуется.

У пациентов с ИБС/ЗПА с высоким риском развития ишемических осложнений эффективность и безопасность ривароксабана в дозировке 2,5 мг изучалась только в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной антикоагулянтной практики на протяжении всего периода лечения.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема ривароксабана необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать ривароксабан с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием ривароксабана должен быть прекращен (см. раздел 4.9).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении ривароксабана в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике ишемических осложнений. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел 4.8).

При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции препарата, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может повлиять на клиническое решение, например, при передозировке и экстренной операции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Ха фактора может оказаться полезным (см. разделы 5.1 и 5.2).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Необходимо с осторожностью применять ривароксабан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин). Применение ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин не рекомендуется.

Необходимо с осторожностью применять ривароксабан у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел 4.5).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти вещества являются сильными ингибиторами СYР3А4 и гликопротеина Р, следовательно, могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечений (см. раздел 4.5).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел 4.5).

Пациенты, получающие лечение ривароксабаном в сочетании с АСК или ривароксабаном и АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВП только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает имеющийся риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

Ривароксабан, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия

• другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут приводить к кровотечениям (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)

• сосудистая ретинопатия

• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики образования тромбов у пациентов, недавно перенесших чрезкатетерное протезирование аортального клапана (TAVR). Эффективность и безопасность ривароксабана не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих адекватность антикоагулянтной терапии в данной популяции пациентов при приеме ривароксабана. Не рекомендуется применение ривароксабана для указанных пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуются для лечения пациентов с тромботическими событиями в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром (АФС). В частности, у пациентов с положительными результатами трех тестов на антифосфолипидные антитела (волчаночные, анти-кардиолипиновые и анти-бета 2-гликопротеин I антитела) применение пероральных антикоагулянтов прямого действия может быть связано с повышенным риском рецидива тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой в анамнезе

Пациенты с ОКС

Прием ривароксабана в дозировке 2,5 мг противопоказан для лечения пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения.

Пациенты с ИБС/ЗПА

Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт, или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучались (см. раздел 4.3).

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.

Необходимо часто проводить мониторинг пациентов на предмет выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении неврологических отклонений, необходимо провести срочную диагностику и начать лечение пациента. Важно оценить потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза. Клинический опыт по применению ривароксабана в дозировке 2,5 мг с АСК или АСК в комбинации с клопидогрелом или тиклопидином в таких ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел 5.2). Однако, точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить согласно их инструкции по медицинскому применению.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств.

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана в дозировке 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства на основании клинического заключения врача.

Если пациент готовится к плановой операции и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить согласно указаниям в их инструкции по медицинскому применению.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить при первой возможности после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз (см. раздел 5.2).

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента может увеличиваться риск кровотечения.

Кожные реакции

В ходе постмаркетингового наблюдения имелись сообщения о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, имевших временную взаимосвязь с приемом ривароксабана (см. раздел 4.8). Пациенты имеют повышенный риск развития данных реакций на начальном этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае появления серьезных кожных высыпаний (таких как распространяющиеся, выраженные и/или везикулярные) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистых оболочек.

Вспомогательные вещества

Препарат Варакса содержит лактозу. Препарат не следует назначать пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, тотальный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Препарат Варакса содержит в составе оболочки таблетки краситель желтый «солнечный закат» FCF (E110), который может вызывать аллергические реакции.

Препарат Варакса содержит в составе оболочки таблетки краситель тартразин (Е102), который может вызывать аллергические реакции.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, то есть является практически не содержащим натрия.

Ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти вещества являются сильными ингибиторами СYР3А4 и гликопротеина Р, следовательно, могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечений (см. раздел 4.5).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел 4.5).

Пациенты, получающие лечение ривароксабаном в сочетании с АСК или ривароксабаном и АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВП только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает имеющийся риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

Ривароксабан, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия

• другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут приводить к кровотечениям (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)

• сосудистая ретинопатия

• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики образования тромбов у пациентов, недавно перенесших чрезкатетерное протезирование аортального клапана (TAVR). Эффективность и безопасность ривароксабана не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих адекватность антикоагулянтной терапии в данной популяции пациентов при приеме ривароксабана. Не рекомендуется применение ривароксабана для указанных пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуются для лечения пациентов с тромботическими событиями в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром (АФС). В частности, у пациентов с положительными результатами трех тестов на антифосфолипидные антитела (волчаночные, анти-кардиолипиновые и анти-бета 2-гликопротеин I антитела) применение пероральных антикоагулянтов прямого действия может быть связано с повышенным риском рецидива тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой в анамнезе

Пациенты с ОКС

Прием ривароксабана в дозировке 2,5 мг противопоказан для лечения пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения.

Пациенты с ИБС/ЗПА

Пациенты с ИБС/ЗПА, перенесшие геморрагический или лакунарный инсульт, или ишемический, нелакунарный инсульт в течение предыдущего месяца, не изучались (см. раздел 4.3).

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.

Необходимо часто проводить мониторинг пациентов на предмет выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении неврологических отклонений, необходимо провести срочную диагностику и начать лечение пациента. Важно оценить потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза. Клинический опыт по применению ривароксабана в дозировке 2,5 мг с АСК или АСК в комбинации с клопидогрелом или тиклопидином в таких ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел 5.2). Однако, точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов следует отменить согласно их инструкции по медицинскому применению.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств.

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана в дозировке 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства на основании клинического заключения врача.

Если пациент готовится к плановой операции и антитромбоцитарный эффект нежелателен, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить согласно указаниям в их инструкции по медицинскому применению.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить при первой возможности после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз (см. раздел 5.2).

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента может увеличиваться риск кровотечения.

Кожные реакции

В ходе постмаркетингового наблюдения имелись сообщения о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, имевших временную взаимосвязь с приемом ривароксабана (см. раздел 4.8). Пациенты имеют повышенный риск развития данных реакций на начальном этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае появления серьезных кожных высыпаний (таких как распространяющиеся, выраженные и/или везикулярные) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистых оболочек.

Вспомогательные вещества

Препарат Варакса содержит лактозу. Препарат не следует назначать пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, тотальный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Препарат Варакса содержит в составе оболочки таблетки краситель желтый «солнечный закат» FCF (E110), который может вызывать аллергические реакции.

Препарат Варакса содержит в составе оболочки таблетки краситель тартразин (Е102), который может вызывать аллергические реакции.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, то есть является практически не содержащим натрия.

#### **4.5. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия**

Ингибиторы СYР3А4 и гликопротеина Р

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающихся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как СYР3А4, так и гликопротеина Р (см. раздел 4.4).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана - с участием СYР3А4 или гликопротеина Р, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором СYР3А4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Cmax ривароксабана в 1,4 раза. Такое повышение AUC и Cmax считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (см. раздел 4.4).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий СYР3А4 и гликопротеин Р, приводил к увеличению средней AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) приводил к повышению средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и Cmax в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Cmax в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Наличие почечной недостаточности усиливает влияние эритромицина.

Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором СYР3А4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Такое повышение AUC и Cmax считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление эффекта против Ха фактора при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана совместно с другими антикоагулянтами (см. разделы 4.3 и 4.4).

НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном в дозе 15 мг и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел 4.4).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норадреналина

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность повышенного риска кровотечения у пациентов, принимающих ривароксабан одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или серотонина-норадреналина из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин сопровождался более выраженным увеличением протромбинового времени/МНО (Neoplastin®), чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина носили дополняющий характер.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов только ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов (в том числе протромбиновое время, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает минимальное влияние на тест.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы СYP3A4

Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора СYР3А4 рифампицина приводил к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами СYР3А4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения ривароксабана совместно с сильными индукторами СYР3А4.

Другие сопутствующие препараты

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат СYР3А4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат СYР3А4 и гликопротеина Р), или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома СYР, такие как СYР3А4. Клинически значимого взаимодействия препарата с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (т.е., протромбиновое время, АЧТВ, НepTest) благодаря его механизму действия (см. раздел 5.1).

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период беременности не установлена. Исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности (см. раздел 5.3). В связи с возможностью репродуктивной токсичности, риском кровотечения и признаками проникновения ривароксабана через плаценту, ривароксабан противопоказан женщинам в период беременности (см. раздел 4.3).

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Лактация

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлена. Данные, полученные у животных, указывают на проникновение ривароксабана в грудное молоко. С учетом этих данных ривароксабан противопоказан во время грудного вскармливания (см. раздел 4.3). Следует принять решение о прекращении кормления грудью либо отмене терапии.

Фертильность

Специальных исследований ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании у самцов и самок крыс влияния ривароксабана на фертильность не наблюдалось (см. раздел 5.3).

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения (частота: часто) или обморочного состояния (частота: нечасто) (см раздел 4.8). Пациентам, у которых возникают подобные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13-ти опорных исследованиях III фазы (см. Таблицу 1). В целом ривароксабан получили 69 608 взрослых пациентов в 19-ти исследованиях фазы III и 488 детей в 2-х исследованиях II фазы и 2-х исследованиях III фазы.

Таблица 1: Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы у взрослых и детей.

*Пациенты, подвергшиеся воздействию, по меньшей мере, одной дозы ривароксабана
** Из исследования VOYAGER PAD
¹ОКС – острый коронарный синдром
²ИБС - ишемическая болезнь сердца; ЗПА - заболевание периферических артерий

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. разделы 4.4 и подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже) (Таблица 2). Наиболее частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы у взрослых и детей.

* Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются.
** В исследовании COMPASS наблюдалась низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных явлений.
*** Применялся избирательный подход к сбору информации о нежелательных явлениях
# Из исследования VOYAGER PAD

Перечень нежелательных реакций

Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Все нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых пациентов в клинических исследованиях фазы III или в ходе пострегистрационного применения*, а также в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III у детей:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели);

Нечасто: тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)A, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: аллергические реакции, аллергический дерматит, ангиоотек и аллергический отек;

Очень редко: анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головокружение, головная боль;

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в мозг, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто: кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния).

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто: тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто: гипотензия, гематома.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: носовое кровотечение, кровохарканье.

Очень редко: эозинофильная пневмония.

Желудочно-кишечные нарушения:

Часто: кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запорA, диарея, рвотаA;

Нечасто: сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение уровня трансаминаз;

Нечасто: печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в кровиA, повышение уровня ГГТА;

Редко: желтуха, повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния;

Нечасто: крапивница;

Очень редко: Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS синдром.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

Часто: боли в конечностях;

Нечасто: гемартроз;

Редко: мышечное кровоизлияние;

Частота неизвестна: компартмент-синдром, вторичный по отношению к кровотечению.

Нарушения со стороны со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: кровотечения, связанные с урогенитальным трактом (в т.ч. гематурия и меноррагияB), почечная недостаточность (в т.ч. повышение уровня креатинина и мочевины в крови);

Частота неизвестна: почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, способного привести к развитию гипоперфузии.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Часто: лихорадкаA, периферические отеки, упадок сил и вялость (включая общую слабость и астению);

Нечасто: плохое самочувствие (включая недомогание);

Редко: местные отекиA.

Лабораторные и инструментальные данные:

Нечасто: повышение уровней ЛДГA, липазыA, амилазыA.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур:

Часто: кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), кровоподтеки, выделения из раныA;

Редко: сосудистая псевдоаневризмаC.

A наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов.
B наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет.
C наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств).
* В отдельных исследованиях фазы III применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. После анализа данных исследований частота нежелательных реакций не повысилась и не было идентифицировано новых нежелательных реакций

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, его применение может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируются в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Тактика при кровотечениях»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия чаще отмечались при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел 4.4). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровопотери.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь
220037, Минск, Товарищеский пер., 2а
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29
Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by
https://www.rceth.by

Пациенты после недавней процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА

В опорном двойном слепом исследовании III фазы VOYAGER PAD 6564 пациента после недавней успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу симптомного ЗПА были случайным образом распределены в одну из двух групп антитромботической терапии: в группу приема ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки или в группу приема АСК 100 мг 1 раз в сутки в соотношении 1:1. Пациентам разрешалось дополнительно получать стандартную дозу клопидогрела один раз в сутки на срок до 6 месяцев. Цель исследования состояла в том, чтобы продемонстрировать эффективность и безопасность применения комбинации ривароксабана и АСК для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, сердечно-сосудистой смерти, острой ишемии конечностей или большой ампутации сосудистой этиологии у пациентов после недавних успешных процедур реваскуляризации нижних конечностей вследствие симптомного ЗПА. Пациенты в возрасте ≥ 50 лет с документально подтвержденным симптомным атеросклеротическим поражением нижних конечностей от умеренной до тяжелой степени, подтвержденным всеми следующими признаками: клинически (т.е. функциональные ограничения), анатомически (т.е. визуализирующие признаки ЗПА дистальнее наружной подвздошной артерии) и гемодинамически (лодыжечно-плечевой индекс [ЛПИ] ≤ 0,80 или пальце-плечевой индекс [ППИ] ≤ 0,60 для пациентов без реваскуляризации конечностей в анамнезе или ЛПИ ≤ 0,85 или ППИ ≤ 0,65 для пациентов с реваскуляризацией конечностей в анамнезе). Пациенты, нуждающиеся в двойной антитромбоцитарной терапии в течение > 6 месяцев, или любой дополнительной антитромбоцитарной терапии, кроме АСК и клопидогрела, или терапии пероральными антикоагулянтами, а также пациенты с внутричерепным кровоизлиянием, инсультом или ТИА в анамнезе, или пациенты с рСКФ < 15 мл/мин были исключены.

Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальная продолжительность наблюдения составила 4,1 года. Средний возраст включенных в исследование пациентов составлял 67 лет, а 17% пациентов были старше 75 лет. Среднее время от процедуры реваскуляризации до начала исследуемого лечения составило 5 дней в общей популяции (6 дней после операции и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные процедуры). В целом 53,0% пациентов получали краткосрочную базовую терапию клопидогрелом со средней продолжительностью 31 день. В соответствии с протоколом исследования лечение можно было начинать как можно раньше, но не позднее, чем через 10 дней после успешной процедуры реваскуляризации и после обеспечения гемостаза.

Ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК в дозе 100 мг один раз в день превосходил АСК в снижении первичных комбинированных исходов, таких как инфаркт миокарда, ишемический инсульт, смерть от сердечно-сосудистых причин, острая ишемия конечностей и обширная ампутация сосудистой этиологии (см. Таблицу 8).

Первичный показатель безопасности в отношении крупных кровотечений по шкале ТІМІ был выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения числа фатальных или внутричерепных кровотечений (см. Таблицу 9).

Вторичные показатели эффективности тестировались в заранее определенном иерархическом порядке (см. Таблицу 8).

Таблица 8: Результаты оценки эффективности для исследования III фазы VOYAGER PAD

а) выборка для анализа «по намеченному лечению», первичный анализ, решение вынесено ІСАС (Независимый клинический экспертный комитет)
б) сочетание инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых причин (смерть от сердечно-сосудистых причин и неизвестная причина смерти), ОИК и большой ампутации сосудистой этиологии
с) учитывается только первое появление анализируемого события-исхода в массиве данных от субъекта
d) ОР (95% ДИ) основан на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и использованию клопидогрела для лечения в качестве единственной ковариации.
e) Одностороннее значение p основано на критерии логарифмического ранга, стратифицированном по типу процедуры и использованию клопидогрела для лечения в качестве фактора.
f) острая ишемия конечностей определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечностей, либо с новым дефицитом пульса, либо требующее терапевтического вмешательства (например, тромболизиса или тромбэктомии, или срочной реваскуляризации), что приводит к госпитализации.
* Снижение показателя эффективности было статистически более высоким.
ОИК: острая ишемия конечностей; ДИ: доверительный интервал; ИМ: инфаркт миокарда; ІСАС: Независимый комитет по подтверждению клинических исходов.

Таблица 9: Результаты оценки безопасности для исследования III фазы VOYAGER PAD

ISTH: Международное общество по тромбозу и гомеостазу.
а) Набор для анализа безопасности (все рандомизированные субъекты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата), ІСАС: Независимый клинический экспертный комитет.
b) n = количество субъектов с событиями, N = количество субъектов с риском, % = 100 * n/N, п/100 пациенто-лет = отношение количества субъектов с инцидентами к совокупному времени риска
с) ОР (95% ДИ) основан на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и использованию клопидогрела для лечения в качестве единственной ковариации.
d) Двустороннее р-значение основано на логарифмическом ранговом тесте, стратифицированном по типу процедуры и использованию клопидогрела для лечения в качестве фактора.

ИБС с сердечной недостаточностью

Исследование COMMANDER HF было проведено у 5022 пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и сопутствующей тяжелой формой ИБС, госпитализированных по поводу декомпенсации СН, которые были рандомизированы в одну из двух групп лечения, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день (N = 2507) и плацебо два раза в день (N = 2515), соответственно. Средняя продолжительность терапии (медиана) составила 504 дня. Критериями включения в исследование являлись наличие симптоматической СН в течение не менее 3 месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40% в течение одного года после включения в исследование. В начале исследования медиана ФВЛЖ составляла 34% (межквартильный интервал: 28-38%), а 53% пациентов имели СН класса III или IV по классификации NYHA.

Первичный анализ эффективности (анализ совокупного комбинированного показателя, включающего смертность от всех причин, инфаркт миокарда или инсульт) не выявил статистически значимых различий между группой, принимавшей ривароксабан 2,5 мг, и группой, принимавшей плацебо, с ОР = 0,94 (95% ДИ 0,84–1,05), p = 0,270. При анализе смертности от всех причин не было выявлено различий между группами ривароксабана и плацебо по числу событий (частота событий 11,41 в сравнении с 11,63 на 100 пациентов-лет, ОР: 0,98; 95% ДИ: от 0,87 до 1,10; р = 0,743). Кумулятивная частота инфаркта миокарда составляла 2,08 и 2,52 на 100 пациентов-лет (ОР 0,83; 95% ДИ: от 0,63 до 1,08; р = 0,165) (ривароксабан и плацебо соответственно), а частота инсульта составляла 1,08 и 1,62 на 100 пациентов-лет (ОР: 0,66; 95% ДИ: от 0,47 до 0,95; р = 0,023). События основной конечной точки безопасности, включавшей комбинацию кровотечений со смертельным исходом или кровотечений в критическом органе с вероятностью развития постоянной нетрудоспособности, отмечались у 18 (0,7%) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг два раза в день и у 23 (0,9%) пациентов в группе плацебо (ОР = 0,80; 95% ДИ 0,43 - 1,49; p = 0,484). В группе пациентов, получавших ривароксабан, наблюдалось статистически значимое увеличение больших кровотечений по модифицированной шкале ISTH в сравнении с плацебо (частота случаев 2,04 и 1,21 на 100 пациентов-лет, соответственно, ОР 1,68; 95% ДИ: от 1,18 до 2,39; р = 0,003).

У пациентов с сердечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести эффекты лечения для подгруппы исследования СOMPASS были аналогичны таковым для всей исследуемой популяции (см. выше подраздел ИБС/ЗПА).

Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов)

B спонсируемом исследователем, рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, со слепой оценкой конечной точки, ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину-1). Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в исследование из-за повышения риска тромбоэмболических осложнений у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано тромбоэмболических осложнений. Большие кровотечения развились у четырех пациентов (7%) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования по исполнению обязательств по предоставлению результатов исследований ривароксабана во всех подгруппах педиатрической популяции для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. информацию об использовании у педиатрических пациентов в разделе 4.2).

Симптомы: у взрослых пациентов сообщалось о редких случаях передозировки дозой до 1960 мг. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет осложнений, кровотечения или других нежелательных реакций (см. ниже подраздел «Тактика при кровотечениях»).

В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические.

Лечение: для взрослых пациентов доступен специфический антидот андексанет альфа, противодействующий фармакодинамическому действию ривароксабана.

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов (см. раздел 5.2). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, могут быть назначены либо специфический антидот, ингибирующий действие фактора Ха (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIа фактор (pVIIаф). Однако, в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных доклинических данных. Повторное введение рVIIаф должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от наличия в стране, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога.

Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.

Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха.

Код АТХ: В01AF01

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Ингибирование фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, ингибируя как образование тромбина, так и формирование тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (ПВ) и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В клинико-фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамических эффектов ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивалось воздействие единичных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК): 3-факторного КПК (Факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (Факторы II, VII, IX и Х). 3-факторный КПК снизил средние значения ПВ Neoplastin приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут, по сравнению с приблизительно 3,5 секундами, наблюдаемыми в случае 4-факторного КПК. Для сравнения, 3-факторный КПК оказал более значительное и более быстрое общее воздействие на обратимость изменений в образовании эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, при клинической необходимости, уровни ривароксабана могут быть измерены с помощью калиброванных тестов на анти-фактор Ха (см. раздел 5.2).

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОКС)

Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана в целях демонстрации эффективности ривароксабана в отношении профилактики смерти по причине сердечно-сосудистой (СС) патологии, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта у пациентов с недавно перенесенным ОКС (инфаркт миокарда с повышением сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда без повышения сегмента ST [NSTEMI] или нестабильная стенокардия [HC]). В базовом двойном слепом исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы по принципу 1:1:1 в одну из трех групп лечения: ривароксабан 2,5 мг перорально два раза в день, 5 мг перорально два раза в день или плацебо два раза в день совместно с АСК или совместно с АСК плюс тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин). Для пациентов с ОКС в возрасте до 55 лет требовалось наличие сахарного диабета или предшествующего ИМ. Среднее время лечения составило 13 месяцев, а общая продолжительность лечения – около 3 лет. 93,2% пациентов получали АСК совместно с тиенопиридином, и 6,8% – только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрел, 0,9% получали тиклопидин и 0,3% получали прасугрел. Пациенты получали первую дозу препарата ривароксабан как минимум в течение 24 часов и до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации ОКС, включая процедуры реваскуляризации, и после прекращения парентеральной антикоагулянтной терапии.

Оба режима приема ривароксабана по 2,5 мг два раза в день и по 5 мг два раза в день были эффективны для дальнейшего снижения частоты случаев СС заболеваний на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии. Режим приема ривароксабана по 2,5 мг два раза в день приводил к снижению смертности, также в связи с тем, что более низкие дозы ривароксабана характеризуются более низким риском кровотечения. Для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с недавно перенесенным ОКС с повышением кардиоспецифических биомаркеров рекомендуется применять ривароксабан 2,5 мг два раза в день совместно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин.

По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал первичную комбинированную конечную точку, включавшую смерть по причине СС патологии, ИМ или инсульта. Польза терапии, обусловленная снижением смертности по причине СС патологии и ИМ, появлялась на ранней стадии и сохранялась в течение всего периода лечения (см. Таблицу 3 и Рисунок 1). Кроме того, значительно снижалась первая вторичная конечная точка (смертность от всех причин, ИМ или инсульта). Дополнительный ретроспективный анализ показал номинально значимое снижение частоты случаев тромбоза стента по сравнению с плацебо (см. Таблицу 3). Частота осложнений в отношении основной оценки безопасности (большие кровотечения по шкале ТІМІ при шунтировании некоронарных артерий) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, получавших плацебо (см. Таблицу 5). Однако показатели частоты осложнений как для ривароксабана, так и для плацебо были одинаковыми в части смертельных кровотечений, гипотонии, требующей лечения внутривенными инотропными препаратами, и хирургического вмешательства в отношении продолжающегося кровотечения.

В Таблице 4 представлены результаты оценки эффективности у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Результаты оценки безопасности в данной подгруппе пациентов, перенесших ЧКВ, были сопоставимы с общими результатами оценки безопасности.

80% исследуемой популяции составляли пациенты с повышенными биомаркерами (тропонин или КК-МВ) и без предшествующего(ей) инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА). Результаты в данной популяции пациентов также соответствовали общим результатам эффективности и безопасности.

Таблица 3: Результаты эффективности из исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

а) измененная выборка для анализа «по намеченному лечению» (полная выборка для анализа «по намеченному лечению» для тромбоза стента)
b) по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия
* статистически выше
** номинально значимый

Таблица 4: Результаты эффективности из исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51 у пациентов, перенесших ЧКВ

а) измененная выборка для анализа «по намеченному лечению» (полная выборка для анализа «по намеченному лечению» для тромбоза стента)
b) по сравнению с плацебо; р-значение для логрангового критерия
** номинально значимый

Таблица 5: Результаты оценки безопасности из исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

а) популяция для оценки безопасности, на фоне лечения
b) по сравнению с плацебо; р-значение для логрангового критерия
* статистически значимый

Рис. 1: Время до наступления первичной конечной точки эффективности (смерть по причине СС патологии, ИМ или инсульта)

ИБС/ЗПА

Исследование III фазы СОMPASS (27395 пациентов, 78,0% мужчин, 22,0% женщин) продемонстрировало эффективность и безопасность ривароксабана в отношении профилактики смерти по причине СС патологии, ИМ, инсульта у пациентов с ИБС или симптоматическим ЗПА с высоким риском ишемических осложнений. Пациенты наблюдались в среднем 23 месяца и максимум 3,9 года.

Субъекты без постоянной необходимости лечения ингибитором протонной помпы были рандомизированы в группу пантопразола или плацебо. Затем все пациенты были рандомизированы по принципу 1:1:1 в группы ривароксабана 2,5 мг два раза в день/АСК 100 мг один раз в день, ривароксабана 5 мг два раза в день или только АСК 100 мг один раз в день и группы соответствующих плацебо.

Пациенты с ИБС имели ИБС, которая характеризовалась многососудистым поражением и/или предшествующим ИМ. Для пациентов <65 лет требовалось наличие атеросклероза, затрагивающего минимум два сосудистых бассейна, или двух дополнительных факторов риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с ЗПА ранее подвергались таким вмешательствам, как шунтирование, чрескожная транслюминальная ангиопластика или ампутация конечности или стопы по причине артериально-сосудистых заболеваний, перемежающейся хромоты с отношением артериального давления на лодыжке/плече <0,90, и/или значительного стеноза периферических артерий, или предшествующей каротидной реваскуляризации, или бессимптомного стеноза сонной артерии >50%. Критериями исключения были: необходимость двойной антитромбоцитарной или другой антитромбоцитарной терапии без АСК или пероральной терапии антикоагулянтами и пациенты с высоким риском кровотечения; или сердечная недостаточность с фракцией выброса <30% или класс III или IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или ишемический, нелакунарный инсульт за последний месяц или наличие геморрагического или лакунарного инсульта в анамнезе.

Режим приема ривароксабана по 2,5 мг два раза в день в сочетании с АСК 100 мг один раз в день превосходил режим приема АСК 100 мг в части снижения частоты наступления первичной комбинированной конечной точки, включившей смерть по причине СС патологии, ИМ, инсульта (см. Таблицу 6 и Рисунок 2).

Наблюдалось значительное увеличение случаев наступления первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения по модифицированным критериям ISTH) в группе пациентов, которые получали ривароксабан по 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК 100 мг один раз в день по сравнению с группой пациентов, которые получали только 100 мг АСК. (см. Таблицу 7).

Частота наступления первичной конечной точки эффективности, в отношении наблюдаемой пользы приема ривароксабана по 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК 100 мг один раз в день по сравнению со 100 мг АСК один раз в день, составила 6,3% против 7,0% соответственно (ОР = 0,89, 95% ДИ 0,7-1,1) у пациентов ≥75 лет и 3,6% против 5,0% (ОР = 0,70, 95% ДИ 0,6-0,8) у пациентов <75 лет. В отношении больших кровотечений по модифицированным критериям ISTH наблюдаемое увеличение риска было 5,2% против 2,5% (OP = 2,12, 95% ДИ 1,5-3,0) у пациентов ≥ 75 лет и 2,6% против 1,7% (ОР = 1,53, 95% ДИ 1,2-1,9) у пациентов <75 лет.

Таблица 6: Результаты оценки эффективности для исследования III фазы СOMPASS

а) выборка для анализа «по намеченному лечению», первичный анализ
b) по сравнению с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия
* Снижение первичного результата в области эффективности статистически выше
ДИ: доверительный интервал; КР%: оценка Каплана-Мейера кумулятивного риска заболеваемости, рассчитанного на 900 дней; СС: сердечно-сосудистый; ИМ: инфаркт миокарда.

Таблица 7: Результаты оценки безопасности для исследования III фазы СОМMPASS

а) выборка для анализа «по назначенному лечению», первичный анализ
b) по сравнению с АСК 100 мг; р-значение для логрангового критерия
2 р/день: два раза в день; ДИ: доверительный интервал; кум. риск: кумулятивный риск заболеваемости (оценка Каплана-Мейера) в течение 30 месяцев; ISTH: Международное сообщество по тромбозу и гомеостазу; 1 р/день: один раз в день

Рис. 2: Время до наступления первичной конечной точки эффективности (смерть по причине СС патологии, ИМ или инсульта) в исследовании COMPASS

Пациенты после недавней процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА

В опорном двойном слепом исследовании III фазы VOYAGER PAD 6564 пациента после недавней успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу симптомного ЗПА были случайным образом распределены в одну из двух групп антитромботической терапии: в группу приема ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки или в группу приема АСК 100 мг 1 раз в сутки в соотношении 1:1. Пациентам разрешалось дополнительно получать стандартную дозу клопидогрела один раз в сутки на срок до 6 месяцев. Цель исследования состояла в том, чтобы продемонстрировать эффективность и безопасность применения комбинации ривароксабана и АСК для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, сердечно-сосудистой смерти, острой ишемии конечностей или большой ампутации сосудистой этиологии у пациентов после недавних успешных процедур реваскуляризации нижних конечностей вследствие симптомного ЗПА. Пациенты в возрасте ≥ 50 лет с документально подтвержденным симптомным атеросклеротическим поражением нижних конечностей от умеренной до тяжелой степени, подтвержденным всеми следующими признаками: клинически (т.е. функциональные ограничения), анатомически (т.е. визуализирующие признаки ЗПА дистальнее наружной подвздошной артерии) и гемодинамически (лодыжечно-плечевой индекс [ЛПИ] ≤ 0,80 или пальце-плечевой индекс [ППИ] ≤ 0,60 для пациентов без реваскуляризации конечностей в анамнезе или ЛПИ ≤ 0,85 или ППИ ≤ 0,65 для пациентов с реваскуляризацией конечностей в анамнезе). Пациенты, нуждающиеся в двойной антитромбоцитарной терапии в течение > 6 месяцев, или любой дополнительной антитромбоцитарной терапии, кроме АСК и клопидогрела, или терапии пероральными антикоагулянтами, а также пациенты с внутричерепным кровоизлиянием, инсультом или ТИА в анамнезе, или пациенты с рСКФ < 15 мл/мин были исключены.

Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальная продолжительность наблюдения составила 4,1 года. Средний возраст включенных в исследование пациентов составлял 67 лет, а 17% пациентов были старше 75 лет. Среднее время от процедуры реваскуляризации до начала исследуемого лечения составило 5 дней в общей популяции (6 дней после операции и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные процедуры). В целом 53,0% пациентов получали краткосрочную базовую терапию клопидогрелом со средней продолжительностью 31 день. В соответствии с протоколом исследования лечение можно было начинать как можно раньше, но не позднее, чем через 10 дней после успешной процедуры реваскуляризации и после обеспечения гемостаза.

Ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК в дозе 100 мг один раз в день превосходил АСК в снижении первичных комбинированных исходов, таких как инфаркт миокарда, ишемический инсульт, смерть от сердечно-сосудистых причин, острая ишемия конечностей и обширная ампутация сосудистой этиологии (см. Таблицу 8).

Первичный показатель безопасности в отношении крупных кровотечений по шкале ТІМІ был выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения числа фатальных или внутричерепных кровотечений (см. Таблицу 9).

Вторичные показатели эффективности тестировались в заранее определенном иерархическом порядке (см. Таблицу 8).

Таблица 8: Результаты оценки эффективности для исследования III фазы VOYAGER PAD

а) выборка для анализа «по намеченному лечению», первичный анализ, решение вынесено ІСАС (Независимый клинический экспертный комитет)
б) сочетание инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых причин (смерть от сердечно-сосудистых причин и неизвестная причина смерти), ОИК и большой ампутации сосудистой этиологии
с) учитывается только первое появление анализируемого события-исхода в массиве данных от субъекта
d) ОР (95% ДИ) основан на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и использованию клопидогрела для лечения в качестве единственной ковариации.
e) Одностороннее значение p основано на критерии логарифмического ранга, стратифицированном по типу процедуры и использованию клопидогрела для лечения в качестве фактора.
f) острая ишемия конечностей определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечностей, либо с новым дефицитом пульса, либо требующее терапевтического вмешательства (например, тромболизиса или тромбэктомии, или срочной реваскуляризации), что приводит к госпитализации.
* Снижение показателя эффективности было статистически более высоким.
ОИК: острая ишемия конечностей; ДИ: доверительный интервал; ИМ: инфаркт миокарда; ІСАС: Независимый комитет по подтверждению клинических исходов.

Таблица 9: Результаты оценки безопасности для исследования III фазы VOYAGER PAD

ISTH: Международное общество по тромбозу и гомеостазу.
а) Набор для анализа безопасности (все рандомизированные субъекты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата), ІСАС: Независимый клинический экспертный комитет.
b) n = количество субъектов с событиями, N = количество субъектов с риском, % = 100 * n/N, п/100 пациенто-лет = отношение количества субъектов с инцидентами к совокупному времени риска
с) ОР (95% ДИ) основан на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и использованию клопидогрела для лечения в качестве единственной ковариации.
d) Двустороннее р-значение основано на логарифмическом ранговом тесте, стратифицированном по типу процедуры и использованию клопидогрела для лечения в качестве фактора.

ИБС с сердечной недостаточностью

Исследование COMMANDER HF было проведено у 5022 пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и сопутствующей тяжелой формой ИБС, госпитализированных по поводу декомпенсации СН, которые были рандомизированы в одну из двух групп лечения, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день (N = 2507) и плацебо два раза в день (N = 2515), соответственно. Средняя продолжительность терапии (медиана) составила 504 дня. Критериями включения в исследование являлись наличие симптоматической СН в течение не менее 3 месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40% в течение одного года после включения в исследование. В начале исследования медиана ФВЛЖ составляла 34% (межквартильный интервал: 28-38%), а 53% пациентов имели СН класса III или IV по классификации NYHA.

Первичный анализ эффективности (анализ совокупного комбинированного показателя, включающего смертность от всех причин, инфаркт миокарда или инсульт) не выявил статистически значимых различий между группой, принимавшей ривароксабан 2,5 мг, и группой, принимавшей плацебо, с ОР = 0,94 (95% ДИ 0,84–1,05), p = 0,270. При анализе смертности от всех причин не было выявлено различий между группами ривароксабана и плацебо по числу событий (частота событий 11,41 в сравнении с 11,63 на 100 пациентов-лет, ОР: 0,98; 95% ДИ: от 0,87 до 1,10; р = 0,743). Кумулятивная частота инфаркта миокарда составляла 2,08 и 2,52 на 100 пациентов-лет (ОР 0,83; 95% ДИ: от 0,63 до 1,08; р = 0,165) (ривароксабан и плацебо соответственно), а частота инсульта составляла 1,08 и 1,62 на 100 пациентов-лет (ОР: 0,66; 95% ДИ: от 0,47 до 0,95; р = 0,023). События основной конечной точки безопасности, включавшей комбинацию кровотечений со смертельным исходом или кровотечений в критическом органе с вероятностью развития постоянной нетрудоспособности, отмечались у 18 (0,7%) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг два раза в день и у 23 (0,9%) пациентов в группе плацебо (ОР = 0,80; 95% ДИ 0,43 - 1,49; p = 0,484). В группе пациентов, получавших ривароксабан, наблюдалось статистически значимое увеличение больших кровотечений по модифицированной шкале ISTH в сравнении с плацебо (частота случаев 2,04 и 1,21 на 100 пациентов-лет, соответственно, ОР 1,68; 95% ДИ: от 1,18 до 2,39; р = 0,003).

У пациентов с сердечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести эффекты лечения для подгруппы исследования СOMPASS были аналогичны таковым для всей исследуемой популяции (см. выше подраздел ИБС/ЗПА).

Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов)

B спонсируемом исследователем, рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, со слепой оценкой конечной точки, ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину-1). Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в исследование из-за повышения риска тромбоэмболических осложнений у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано тромбоэмболических осложнений. Большие кровотечения развились у четырех пациентов (7%) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования по исполнению обязательств по предоставлению результатов исследований ривароксабана во всех подгруппах педиатрической популяции для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. информацию об использовании у педиатрических пациентов в разделе 4.2).

Абсорбция

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Cmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь всасывание ривароксабана почти полное, и после приема таблетки дозировки 2,5 мг или 10 мг биодоступность высокая (80-100%), независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация – время») или Cmax (максимальная концентрация) после приема таблетки ривароксабана дозировки 2,5 мг и 10 мг. Таблетки ривароксабан 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме доз до 15 мг один раз в сутки. При более высоких дозах отмечается ограниченное растворением всасывание ривароксабана и снижение биодоступности по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной вариабельностью (коэффициент вариабельности, %) в пределах 30-40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и Cmax на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Еще более выраженное снижение экспозиции имеет место при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и, как следствие, к снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, принятого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, полученные в данном исследовании данные биодоступности скорее всего применимы и к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным из которых является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация и элиминация

Ривароксабан выводится преимущественно (приблизительно 2/3 от принятой дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. 1/3 принятой дозы выводится посредством почечной экскреции неизмененного вещества. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты СYР3А4, СYР2J2, а также ферменты, не зависимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные мостики. По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков: P-gp (гликопротеин Р) и ВCRP (белок резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме; значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения ривароксабана в дозе 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение становится зависимым от скорости абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых лиц и от 11 до 13 часов – у пожилых лиц.

Особые группы пациентов

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; средняя AUC приблизительно в 1,5 раза больше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Масса тела

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Коррекция дозы не требуется.

Раса

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) наблюдается значительное увеличение средней AUC в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами, и увеличение AUC несвязанного с белками плазмы ривароксабана в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечается снижение почечного выведения ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью. Данные для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время так же превышало показатели у здоровых добровольцев в 2,1 раза.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел 4.3).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина. У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные для пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведение ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. раздел 4.4).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, принимающих ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки для профилактики атеротромботических осложнений после ОКС, средняя геометрическая концентрация (90% прогностический интервал) через 2-4 часа и примерно через 12 часов после приема препарата (приблизительно рассчитанные максимальная и минимальная концентрации для периода между приемом доз) составила 47 (13-123) и 9,2 (4,4-18) мкг/л, соответственно.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Оценка взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими показателями (ингибирование Ха фактора, протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), Heptest) проводилась после назначения доз в широком диапазоне – от 5 до 30 мг 2 раза в сутки. Связь между концентрацией ривароксабана и активностью Ха фактора наилучшим образом описывается моделью Еmax. В отношении ПВ в лучшей степени описывает данные линейная модель отрезков. В зависимости от используемого реагента для определения ПВ уклон кривой значительно различается. При использовании реагента Neoplastin РТ исходное ПВ составило около 13 секунд, а уклон составил около 3-4 секунд на 100 мкг/л. Результаты анализа взаимосвязи ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали данным, полученным у здоровых лиц.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность по показанию профилактика атеротромботических осложнений при ОКС и ИБС/ЗПА у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и ювенильной токсичности, не выявили особые факторы риска для человека.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, в основном были обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. Наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме у крыс при клинически значимых уровнях воздействия.

Не обнаружено влияние на фертильность у мужских и женских особей крыс. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленные геморрагическими осложнениями). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета), и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В исследовании на крысах при наблюдении за ними до и после рождения обнаружено снижение жизнеспособности потомства от самок, получавших токсичные дозы.

Ядро таблетки:

лактозы моногидрат,
натрия лаурилсульфат (Е487),
гипромеллоза тип 2910 (Е464),
кроскармеллоза натрия (Е468),
магния стеарат (Е470b),
целлюлоза микрокристаллическая (Е460),
кремния диоксид коллоидный безводный (Е551)

Пленочная оболочка таблетки:

гипромеллоза тип 2910 (Е464),
макрогол (Е1521),
титана диоксид (Е171),
тартразин (Е102),
индигокармин (Е132),
желтый «солнечный закат» FCF (E110).

Неприменимо.

3 года.

Лекарственный препарат не требует специальных условий хранения.

10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ПВХ/ПВДХ-алюминия.

6 блистеров вместе с листком-вкладышем в картонной коробке.

Таблетку препарата Варакса можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды и вводить через назогастральный или желудочный зонд после подтверждения размещения зонда в желудке. После этого зонд следует промыть небольшим количеством воды. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению всасывания и, следовательно, снижению воздействия активного вещества. После введения через зонд измельченной таблетки вводить энтеральное питание сразу же после введения препарата не требуется.

Оставшейся неиспользованным лекарственный препарат и отходы упаковки следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

Отпускается по рецепту

Словения

Сандоз Фармасьютикалз д.д., Веровшкова 57, Любляна.

7.1 Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:
Республика Беларусь
Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалз д. д.» (Словения) в Республике Беларусь, 220084, г. Минск, ул. Академика Купревича, 3, помещение 49.
тел. +375 (17) 370 16 20,
факс +375 (17) 370 16 21,
E-mail: patient.safety.cis@sandoz.com (для нежелательных явлений)
E-mail: complaint.eaeu@sandoz.com (для технических жалоб).

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

11038/21/22

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации: 31 августа 2021 г.

Дата последнего подтверждения регистрации (перерегистрации): не применимо.

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Общая характеристика лекарственного препарата Варакса доступна на официальном сайте уполномоченного органа в информационно-коммуникационной сети «Интернет» по адресу: https://www.rceth.by/Refbank.