Азитромицин порошок для приг. раствора внутр. 500мг: N1, N5

Активное вещество: азитромицин 500 мг (в виде азитромицина дигидрата).
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Белый или почти белый порошок.

Азитромицин показан для лечения инфекций, вызванных восприимчивыми к азитромицину микроорганизмами:

• внебольничная пневмония, вызванная Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus или Streptococcus pneumoniae у пациентов при необходимости начальной внутривенной терапии;

• урогенитальная инфекция, вызванная Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae или Mycoplasma hominis у пациентов при необходимости начальной внутривенной терапии.

Назначение препарата должно проводиться в соответствии с официальными правилами по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

Внебольничная пневмония
500 мг внутривенно один раз в сутки в течение не менее двух дней. После внутривенной терапии азитромицин назначают внутрь по 500 мг один раз в сутки. Общая продолжительность лечения составляет 7-10 дней.
Урогенитальные инфекции (такие как эндометрит и сальпингит)
500 мг азитромицина внутривенно один раз в сутки в течение одного или двух дней. После окончания внутривенного введения азитромицин назначается перорально один раз в день в дозе 250 мг. Курс лечения – 7 дней от начала внутривенного введения. Сроки перехода от внутривенного к пероральному способу введения определяются врачом в соответствии с данными клинического обследования пациента.

Применение у особых групп

Лица пожилого возраста
Коррекции дозы не требуется.
У пожилых пациентов возможны проаритмогенные состояния. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении азитромицина в связи с риском развития сердечной аритмии и аритмии torsade de pointes.

Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (СКФ 10-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении азитромицина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <10 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Препарат противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.

Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Способ применения
Раствор для инфузий вводят внутривенно (в/в) капельно в течение 3 часов в концентрации 1 мг/мл; в течение 1 часа – в концентрации 2 мг/мл. Необходимо избегать введения более высоких концентраций из-за опасности возникновения реакций в месте введения препарата. Нельзя вводить внутривенно струйно или внутримышечно.
Приготовленный разведенный раствор следует использовать немедленно.
Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, другим макролидам или кетолидам или другим компонентам препарата, перечисленным в подразделе 6.1; тяжелое нарушение функции печени, холестатическая желтуха/печеночная дисфункция в анамнезе, связанная с предшествующим применением азитромицина; детский возраст до 18 лет; одновременное применение с эрготамином и дигидроэрготамином.

Повышенная чувствительность
Как и в случае с эритромицином и другими макролидами поступали сообщения о возникновении следующих реакций: редкие серьезные аллергические реакции, включая ангионевротический отек и анафилаксию (редко со смертельным исходом), дерматологические реакции, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (редко смертельный) лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Некоторые из этих реакций приводят к развитию рецидивирующих симптомов и требуют более длительного периода наблюдения и лечения.
При возникновении аллергической реакции применение препарата следует прекратить и назначить соответствующую терапию. Врачи должны знать, что может произойти повторное появление аллергических симптомов при прекращении симптоматической терапии.

Гепатотоксичность
Печень является основным органом для выведения азитромицина, поэтому азитромицин следует с осторожностью назначать пациентам с выраженным заболеванием печени. Сообщались случаи фульминантного гепатита, потенциально ведущего к опасной для жизни печеночной недостаточности. Причиной также могут быть уже имеющиеся заболевания печени у пациентов или прием других гепатотоксических лекарств. В случае появления признаков и симптомов дисфункции печени, таких как быстро развивающаяся астения, связанная с желтухой, темная моча, склонность к кровопотерям или печеночной энцефалопатии, следует немедленно провести функциональные пробы печени/анализы. При развитии дисфункции печени необходимо прекратить применение азитромицина.

Производные спорыньи
У пациентов, получающих производные эрготамина было зафиксировано развитие эрготизма, спровоцированного одновременным приемом некоторых макролидных антибиотиков. Данные о вероятности взаимодействия спорыньи с азитромицином отсутствуют. Тем не менее, из-за теоретической возможности развития эрготизма, азитромицин и производные спорыньи следует принимать раздельно.

Удлинение интервала QT
Пролонгированная сердечная реполяризация и удлинение интервала QT, ведущие к риску развития сердечной аритмии и пируэтной тахикардии, отмечались при лечении макролидами, включая азитромицин. Учитывая факт, что данные состояния могут привести к повышенному риску развития вентикулярной аритмии, в т. ч. пируэтной тахикардии, что, в свою очередь, может стать причиной остановки сердца, азитромицин следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями (в особенности у женщин и лиц пожилого возраста), а также у пациентов с:

• наследственным или зафиксированным в анамнезе синдромом удлиненного QT интервала;

• одновременной терапией другими активными веществами, которые удлиняют QT интервал, такими как: антиаритмические средства класса IA (хинидин и прокаинамид) и класса III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизаприд и терфенадин; антипсихотические, такие как пимозид; антидепрессанты, такие как циталопрам; фторхинолоны, такие как моксифлоксацин и левофлоксацин);

• нарушениями водно-электролитного баланса, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии;

• клинически значимая брадикардия, сердечная аритмия и тяжелая сердечная недостаточность.

Суперинфекция
Как и при применении любого антибиотика рекомендуется наблюдение за признаками суперинфекции с участием нечувствительных организмов, включая грибок.

Clostridium difficile ассоциированная диарея
Сообщалось о диарее, вызванной Clostridium difficile, во всех случаях использования антибактериальных препаратов, включая азитромицин. Степерь тяжести может варьироваться от легкой диареи до колита со смертельным исходом. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору кишечника, что ведет к чрезмерному росту C. difficile. C. difficile вырабатывают токсины А и В, которые вызывают диарею. Штаммы C. difficile, вырабатывающие гипертоксины, связаны с повышением процента заболеваемости и смертности, поскольку они могут быть устойчивы к антимикробной терапии и требовать колэктомии. Все пациенты с антибиотик-ассоциированной диареей должны быть обследованы на наличие диареи, связанной с Clostridium difficile. В данном случае необходимо особо внимательно собрать анамнез, поскольку появление диареи, связанной с Clostridium difficile, может наступить через два месяца после приема антибиотиков.

Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <10 мл / мин) наблюдалось 33% увеличение системного воздействия азитромицина.

Миастения
У пациентов, получавших терапию азитромицином, отмечено обострение симптомов миастении. Также возможен рецидив симптомов миастении.

Дети
Безопасность и эффективность внутривенных инфузий азитромицина для лечения инфекций у детей не установлены.
Безопасность и эффективность для профилактики или лечения Mycobacterium Avium complex (MAC) у детей не установлены.
Азитромицин (азитромицин в виде порошка для приготовления раствора для инфузий) должен быть восстановлен и разбавлен в соответствии с инструкциями и вводиться в виде внутривенной инфузии в течение не менее 60 минут.
Препарат не следует вводить в виде внутривенного болюса или внутримышечной инъекции.
Лекарственный препарат содержит 115 мг натрия на флакон, что эквивалентно примерно 5,7% рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT: следует соблюдать осторожность при назначении азитромицина пациентам, принимающим другие лекарственные препараты, которые могут продлить интервал QT (см. раздел 4.4).
Удлинение интервала QTc изучали в рандомизированном плацебо-контролируемом параллельном исследовании с участием 116 здоровых добровольцев, получавших хлорохин (1000 мг) в монотерапии или в комбинации с азитромицином (500 мг, 1000 мг и 1500 мг один раз в сутки). Одновременное введение азитромицина увеличивало интервал QTc в зависимости от дозы и концентрации.
По сравнению с хлорохином в монотерапии наблюдалось максимальное среднее увеличение (95% доверительный интервал) QTCF на 5 (10) мс, 7 (12) мс и 9 (14) мс при совместном приеме с 500 мг, 1000 мг и 1500 мг азитромицина соответственно.

Антациды: в фармакокинетических исследованиях по изучению последствий одновременного приема антацидов с азитромицином не было отмечено влияния на общую биодоступность, хотя пиковая сывороточная концентрация была снижена примерно на 25%. Пациентам, получающим азитромицин, не следует одновременно принимать антациды.
Ожидается, что пероральный прием антацидов не влияет на экспозицию азитромицина, вводимого внутривенно.

Цетиризин: у здоровых добровольцев совместное назначение 5-дневного курса азитромицина с применением цетиризина в дозе 20 мг на стационарном этапе не привело к фармакокинетическому взаимодействию. Изменений продолжительности интервала QT не наблюдалось.

Диданозин (дидеоксиинозин): совместное применение 1200 мг/день азитромицина с 400 мг/день диданозина шестью ВИЧ-положительными пациентами не оказало отрицательного действия на фармакокинетику диданозина в равновесном состоянии по сравнению с плацебо.
Азитромицин ингибирует транспортный белок Р-гликопротеин (P-gp), и нельзя исключить взаимодействие в желудочно-кишечном тракте с лекарственными препаратами, которые являются субстратами P-gp, что может привести к увеличению концентрации их в плазме, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании азитромицина и препаратов с узким терапевтическим окном (например, дигоксин и дабигатран), которые являются субстратами P-gp.

Дигоксин и колхицин: сообщалось, что одновременный прием макролидных антибиотиков, включая азитромицин, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин и колхицин, приводит к повышению сывороточных уровней субстрата Р-гликопротеина. Основным механизмом, вероятно, является то, что азитромицин ингибирует P-gp. Следовательно, если одновременно вводить субстраты азитромицина и Р-гликопротеина, такие как дигоксин, следует учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови. Необходим клинический мониторинг, а также при необходимости контроль уровня сывороточного дигоксина во время лечения азитромицином и после его прекращения.

Зидовудин: однократные дозы азитромицина 1000 мг и многократные дозы азитромицина 1200 мг или 600 мг оказывают незначительное действие на фармакокинетику в плазме крови или на выведение зидовудина и его метаболита глюкуронида с мочой. Тем не менее, прием азитромицина привел к увеличению концентрации клинически активного метаболита фосфорилированного зидовудина в мононуклеарных клетках периферической крови. Клиническая значимость этого факта неясна, тем не менее, это может быть благоприятным для пациента.
Азитромицин не взаимодействует значимо с системой цитохрома Р450 печени. По-видимому, азитромицин не вступает в фармакокинетическое лекарственное взаимодействие в отличие от эритромицина и других антибиотиков группы макролидов. При приеме азитромицина не наблюдается индукции или дезактивации цитохрома Р450 печени посредством образования комплекса «цитохром-метаболит». Хотя азитромицин, по-видимому, не ингибирует фермент СYРЗА4, возможное ингибирование этого фермента не исключено полностью, поэтому требуется осторожность при сочетании с циклоспорином, терфенадином, алкалоидами спорыньи, цизапридом, пимозидом, хинидином, астемизолом и другими лекарственными препаратами с узким терапевтическим окном, метаболизм которых катализируется СYР3А4.

Производные спорыньи (эрготамин): противопоказано совместное применение азитромицина с производными эргота в связи с теоретической возможностью развития эрготизма.
Проведены исследования фармакокинетики азитромицина и лекарственных препаратов, указанных ниже, которые подвергаются значимому метаболизму, опосредованному цитохромом Р450.

Аторвастатин: совместное введение аторвастатина (10 мг в день) и азитромицина (500 мг в день) не влияло на концентрации аторвастатина в плазме (на основании анализа ингибирования СоА-редуктазы HMG). Однако после выхода на рынок были зарегистрированы случаи рабдомиолиза у пациентов, получавших азитромицин вместе со статинами.

Карбамазепин: по результатам исследования фармакокинетического взаимодействия, проведенного с участием здоровых добровольцев, не выявлено значительного изменения концентрации карбамазепина или его активных метаболитов в плазме крови пациентов, получающих сопутствующее лечение азитромицином.

Циметидин: по результатам исследования фармакокинетики, направленного на определение действия однократной дозы циметидина, принимаемой за 2 часа до приема азитромицина, таковых изменений не было выявлено.

Кумариновые антикоагулянты для приема внутрь: по результатам исследования фармакокинетического взаимодействия установлено, что азитромицин не привел к изменению антикоагулирующего действия при приеме однократной дозы варфарина 15 мг здоровыми добровольцами. В ходе периода пострегистрационного наблюдения описаны случаи усиленного антикоагулирующего действия на фоне совместного приема азитромицина и кумариновых антикоагулянтов для приема внутрь. Причинно-следственная связь не установлена, тем не менее, необходимо обратить внимание на частоту мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов, получающих одновременно кумариновые антикоагулянты для приема внутрь и азитромицин.

Циклоспорин: по результатам исследования фармакокинетического взаимодействия, проведенного с участием здоровых добровольцев, получавших 500 мг/день азитромицина внутрь в течение 3 дней с последующим приемом однократной дозы циклоспорина 10 мг/кг внутрь, было выявлено значимое увеличение значений Cmax и AUC циклоспорина (на 24% и 21% соответственно); тем не менее, значение AUC0-5 значимо не изменилось. Соответственно, следует соблюдать осторожность при совместном применении этих лекарственных препаратов. При необходимости их совместного применения необходимо проводить мониторинг уровня циклоспорина и, соответственно, корректировать дозу.

Эфавиренз: совместное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфавиренза ежедневно в течение 7 дней не привело к клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию.

Флуконазол: совместное применение однократной дозы 1200 мг азитромицина не привело к изменению фармакокинетики при приеме однократной дозы флуконазола 800 мг. Общий уровень воздействия и период полувыведения азитромицина не изменились при совместном применении с флуконазолом; тем не менее, установлено клинически незначительное снижение значения Cmax (18%) азитромицина.

Индинавир: совместное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не привело к статистически значимому воздействию на фармакокинетику индинавира при приеме 800 мг три раза в день в течение 5 дней.

Метилпреднизолон: по результатам исследования фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев не установлено значимого воздействия азитромицина на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам: совместный прием азитромицина 500 мг/день в течение 3 дней не привел к статистически значимым изменениям фармакокинетики и фармакодинамики при приеме одноднократной дозы мидазолама 15 мг здоровыми добровольцами.

Нелфинавир: совместное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в равновесном состоянии (750 мг три раза в день) привело к увеличению концентрации азитромицина в сыворотке крови. Не установлено клинически значимого нежелательного действия; корреции дозы не требуется. Следует мониторировать известные нежелательные реакции.

Рифабутин: совместное применение азитромицина и рифабутина не оказало воздействие на концентрацию этих лекарственных препаратов в сыворотке крови. Нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших сопутствующее лечение азитромицином и рифабутином. Нейтропения был связана с приемом рифабутина, тем не менее, причинно-следственная связь с комбинированным приемом азитромицина не установлена.

Силденафил: не установлено действия азитромицина (500 мг в день в течение 3 дней) на значения AUC и Cmax силденафила и его главных метаболитов добровольцев мужского пола с показателями без отклонений от нормы.

Терфенадин: по результатам исследований фармакокинетики не выявлено доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Описаны редкие случаи, в которых нельзя полностью исключить возможность такого взаимодействия; тем не менее это взаимодействие точно не доказано.

Теофиллин: не установлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном приеме азитромицина и теофиллина здоровыми добровольцами.

Триазолам: совместный прием азитромицина 500 мг в День 1 и 250 мг в День 2 с 0,125 мг триазолама в День 2 14-ю здоровыми добровольцами не оказал значимого воздействия на фармакокинетические переменные триазолама по сравнению с триазоламом и плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол: совместный прием триметоприма/сульфаметоксазола DS (160 мг/800 мг) в течение 7 дней и азитромицина 1200 мг в День 7 не оказал значимого воздействия на максимальную концентрацию, общее воздействие или выведение с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрация азитромицина в сыворотке крови была сопоставима с концентрацией, установленной в ходе других исследований.

Беременность
Адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что азитромицин проникает через плаценту, но тератогенных эффектов не наблюдалось. Хотя существенного влияния на плод в опытах на животных не обнаружено, при беременности лекарственный препарат следует применять только в случае обоснованной необходимости.

Грудное вскармливание
Азитромицин проникает в грудное молоко человека, но не существует адекватных и контролируемых клинических исследований у кормящих женщин, которые бы характеризовали фармакокинетику выделения азитромицина в грудное молоко человека. Поскольку неизвестно, может ли азитромицин оказывать неблагоприятное воздействие на грудного ребенка, следует прекратить кормление грудью во время лечения азитромицином.
Фертильность
В исследованиях фертильности на крысах после введения азитромицина отмечалось снижение частоты беременности. Актуальность этих данных для людей неизвестна.

Нет никаких свидетельств того, что азитромицин может влиять на способность пациента управлять транспортным средством или работать с механизмами.

Ниже отображены все нежелательные реакции, которые наблюдались в ходе клинических испытаний и в постмаркетинговом периоде наблюдения. Нежелательные реакции перечислены по классам систем органов и частоте проявления: очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). В каждой группе частоты встречаемости нежелательные явления представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.
Наиболее частыми побочными реакциями при лечении внебольничной пневмонии были диарея/жидкий стул, тошнота, боль в животе и рвота. Сообщалось о местном воспалении и боли в месте инфузии при внутривенном введении азитромицина. В случае лечения неосложненного аднексита наиболее частыми побочными реакциями были диарея, тошнота, боль в животе, потеря аппетита, сыпь, зуд и вагинальные инфекции.
В проведенных исследованиях побочные эффекты, такие как тошнота, боль в животе, рвота, реакции в месте инфузии, стоматит, головокружение и одышка, регистрировались относительно чаще при одновременном применении азитромицина и метронидазола.

Инфекции и инвазии: нечасто – кандидоз, вагинальная инфекция, пневмония, грибковая инфекция, фарингит, гастроэнтерит, ринит, кандидоз ротовой полости; неизвестно – псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, нейтропения, эозинофилия; неизвестно – тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – ангионевротический отек, повышенная чувствительность; неизвестно – анафилактическая реакция, включая анафилактический шок и отек.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто – анорексия.

Психические нарушения: нечасто – нервозность, бессоннница; редко – ажитация; неизвестно – агрессивность, тревожность, делирий, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – легкое головокружение, сонливость, дисгевзия, парестезия; неизвестно – обморок, судороги, гипестезия, психомоторная гиперактивность, аносмия, агевзия, паросомия, миастения гравис.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто – нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто – боль в ушах, головокружение; неизвестно – нарушение слуха, в т.ч. глухота и/или тиннитус.

Нарушения со стороны сердца: нечасто – пальпитация; неизвестно – пируэтная тахикардия, аритмия, в т.ч. вентрикулярная тахикардия, синдром удлиненного интервала QT на ЭКГ.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто – приливы жара; неизвестно – гипотензия.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – одышка, носовое кровотечение.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – диарея; часто – рвота, боли в животе, тошнота; нечасто – запор, метеоризм, диспепсия, гастрит, дисфагия, вздутия живота, сухость во рту, отрыжка (эруктация), афты в полости рта, гиперсекреция слюнных желез; неизвестно – панкреатит, изменение цвета языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – печеночная недостаточность, гепатит, внутрипеченочный холестаз; очень редко – острая печеночная недостаточность (что в редких случаях может привести к летальному исходу), фульминантный гепатит, некроз печени.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – сыпь, зуд, крапивница, дерматит, сухость кожи, повышенное потоотделение; редко – фоточувствительность, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром); неизвестно – синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: нечасто – остеоартрит, миалгия, боль в спине, боль в шее; неизвестно – артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – дизурия, боли в почках; неизвестно – острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны органов репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – метроррагия, поражение яичек.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – боль в месте введения, воспаление в месте введения; нечасто – отеки, астения, слабость, усталость, отечность лица, боли в груди, приливы жара, боль, периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто – пониженное содержание лимфоцитов, повышенное содержание эозинофилов, пониженное содержание бикарбоната в крови, повышенное содержание базофилов, повышенное содержание моноцитов, повышенное содержание нейтрофилов; нечасто – повышение уровней АСТ, АЛТ, билирубина в крови, мочевины в крови, креатинина в крови, изменение показателей калия в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, уровня хлоридов, уровня глюкозы, уровня тромбоцитов, уменьшение гематокрита, повышение бикарбоната, отклонение уровня натрия.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: нечасто – послеоперационные осложнения.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», http://www.rceth.by).

Нежелательные реакции при применении доз, превышающих рекомендуемые, были аналогичны тем, которые наблюдались при обычных дозах. Типичные симптомы передозировки макролидными антибиотиками включают обратимую потерю слуха, сильную тошноту, рвоту и диарею, боли в животе, нарушение функций печени. В случае передозировки общее симптоматическое лечение и поддерживающие меры указаны по мере необходимости.

Фармакотерапевтическая группа: Антибактериальные средства для системного действия. Макролиды.

ATC: J01FA10

 Механизм действия
Азитромицин – это макролидный антибиотик, принадлежащий к группе азалидов. Молекула создается путем добавления атома азота к лактонному кольцу эритромицина А. Химическое название азитромицина – 9-дезокси-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А. Молекулярная масса составляет 749,0. Механизм действия азитромицина основан на подавлении синтеза бактериального белка посредством связывания с рибосомальной субъединицей 50-S и ингибирования транслокации пептида.

Резистентность микроорганизмов к азитромицину
Резистентность к азитромицину может присутствовать изначально или развиваться у микроорганизмов со временем. Три основных механизма возникновения резистентности у бактерий: изменение мишени, нарушение транспорта антибиотика, модификация антибиотика. Описаны случаи полной перекрестной резистентности между Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А), Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus (метициллинорезистентные штаммы) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Контрольные точки
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

• Staphylococcus spp.: восприимчивый ≤ 1 мг / л; устойчивый > 2 мг / л.

• Haemophilus spp.: восприимчивый ≤ 0, 12 мг / л; устойчивый > 4 мг / л.

• Streptococcus pneumonia и Streptococcus A, B, C, G: восприимчивые ≤ 0, 25 мг / л; устойчивый > 0,5 мг / л.

• Moraxella catarrhalis: ≤ 0,5 мг / л; устойчивый > 0,5 мг / л.

• Neisseria gonorrhoeae: ≤ 0,25 мг / л; устойчивый > 0,5 мг / л
  

Распространенность приобретенной резистентности для определенных видов микроорганизмов может быть разной в зависимости от географической зоны и времени. Поэтому желательно получить локальную информацию о резистентности, особенно при необходимости лечения тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за квалифицированным советом, если местная распространенность резистентности такова, что эффективность лекарственного препарата при лечении конкретных типов инфекций видится сомнительной.
Азитромицин обладает активностью в отношении ряда грамположительных, грамотрицательных микроорганизмов, анаэробов, внутриклеточных и других микроорганизмов. Чувствительные микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes (группа А); аэробные грамотрицательные микроорганизмы Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida; анаэробные микроорганизмы Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyriomonas spp., Neisseria gonorrhoeae; другие микроорганизмы- Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma homini. Микроорганизмы с приобретаемой резистентностью к азитромицину: аэробные грамположительные микроорганизмы Streptococcus pneumoniae (пенициллинорезистентные штаммы и штаммы со средней чувствительностью к пенициллину).
Микроорганизмы с природной резистентностью: аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis, Staphylococcus MRSA, MRSE (метициллинорезистентные штаммы), анаэробные микроорганизмы – Bacteroides fragilis.

 Клиническая эффективность и безопасность

Лечение внебольничной пневмонии
В открытом не сравнительном исследовании пациентам назначали азитромицин в виде внутривенной инфузии (в течение 2-5 дней) с последующим пероральным приемом азитромицина (для завершения 7-10 дней терапии) для лечения внебольничной пневмонии. Частота клинического успеха (излечение и улучшение) среди оцениваемых пациентов составила 88% через 10-14 дней после терапии и 86% через 4-6 недель.
В открытом, рандомизированном, сравнительном исследовании с применением азитромицина (внутривенное вливание с последующим пероральным лечением) и цефуроксима (внутривенное вливание с последующим пероральным лечением и дополнительный прием эритромицина при необходимости) для лечения внебольничной пневмонии статистически значимых различий в результатах не наблюдалось.
В открытом не сравнительном исследовании пациенты с внебольничной пневмонией (возбудитель Legionella pneumophila (серогруппа 1)) получали внутривенно азитромицин с последующим пероральным лечением. Через 10-14 дней 16 из 17 доступных пациентов были классифицированы как клинически здоровые, а через 4-6 недель 20 из 20 оцениваемых пациентов были классифицированы как клинически здоровые.

Лечение воспалительных заболеваний органов малого таза, в том числе урогенитальных инфекций, таких как эндометрит и сальпингит
Результаты открытого исследования показывают, что три различных режима лечения (азитромицин в сравнении с азитромицином / метронидазолом и в сравнении с доксициклином, метронидазолом, цефокситином и пробеницидом, соответственно) были сопоставимы в отношении эффективности и безопасности у пациентов с острым воспалительным заболеванием органов малого таза.
В открытом сравнительном исследовании пациентов с острым воспалением тазовых органов (сальпингит, эндометрит и т. д.) пациенты получали либо пероральное / внутривенное вливание азитромицина, либо внутривенное вливание азитромицина плюс внутривенный / пероральный метронидазол, либо пероральный доксициклин плюс внутривенный / пероральный ко-амоксиклав.
Эти схемы лечения были также сопоставимы в отношении эффективности и безопасности. Частота клинического успеха (излечение и улучшение) составила ≥ 97% во всех группах лечения в конце терапии. При этом ≥ 96% патогенных микроорганизмов были уничтожены. При последующем наблюдении ≥ 90% патогенов были уничтожены. Пациенты в исследованиях воспалительных заболеваний органов малого таза получали 500 мг азитромицина в день в виде внутривенной инфузии (максимум 3 дня), а затем 250 мг перорального азитромицина в день в течение общего периода лечения до 7 дней.

Абсорбция
После однократной внутривенной инфузии у пациентов с внебольничной пневмонией в дозе 500 мг азитромицина в сутки (в концентрации 2 мг/мл) среднее значение Cmax ± SD было 3,63 ± 1,60 мкг/мл. Минимальный уровень в сыворотке крови на протяжении 24 часов составил 0,2 ± 0,15 мкг/мл, а значение AUC24 9,6 ± 4,80 мкг*ч/мл. У здоровых добровольцев при внутривенной инфузии азитромицина в дозе 500 мг (концентрация раствора 1 мг/мл) среднее значение Cmax составляло 1,14 ± 0,14 мкг/мл. Минимальный уровень в сыворотке крови (0,18 ± 0,02 мкг/мл) отмечался на протяжении 24 часов и значение AUC24 составило 8,03 мкг/мл/ч.

 Распределение
В случае приема азитромицина внутрь перорально, значительно более высокие значения азитромицина наблюдались в различных тканях, таких как легкие, конечности, предстательная железа, в которых концентрация азитромицина была в 50 раз выше, чем в плазме. Высокие концентрации азитромицина были зарегистрированы в гинекологических тканях через 96 часов после введения разовой дозы 500 мг азитромицина внутрь. В случае приема азитромицина внутрь в дозе 500 мг значения Cmax и AUC24 были приблизительно на 50% ниже, чем при внутривенной 3-х часовой инфузии. Таким образом, внутривенное введение обеспечивает поддержание в плазме крови более высоких концентраций лекарственного препарата на всем протяжении суток.
Средний объем распределения составляет около 30 л/кг.

Элиминация
Период полувыведения из плазмы крови и тканей составляет 2-4 дня. Активное вещество метаболизируется путем деметилирования, гидроксилирования и гидролизом. Клиренс плазмы составляет около 600 мл/мин. Основной путь выведения азитромицина — через печень. Высокая концентрация неизмененного вещества найдена в желчи, наряду с многочисленными неактивными метаболитами. Около 12% введенной внутривенно дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 3 дней после введения, большая часть в течение первых 24 часов.

 Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика азитромицина у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени (СКФ 10-80 мл/мин) не изменялась после однократного перорального приема 1 г азитромицина таблеток немедленного высвобождения. В этом же исследовании статистически значимые различия наблюдались в AUC0-120 (11,7 мкг×час/мл против 8,8 мкг×ч/мл), Cmax (1,6 мкг/мл против 1,0 мкг/мл) и в CLr (0,2 мл/мин/кг против 2,3 мл/мин/кг) между группой с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа (СКФ< 10 мл/мин) и группой с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени
Не наблюдается изменение фармакокинетики азитромицина у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести.

Пациенты мужского и женского пола
Значительных различий в фармакокинетике азитромицина между пациентами мужского и женского пола не выявлено. Не рекомендуется изменять дозу в зависимости от пола.

Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические исследования с внутривенным введением азитромицина добровольцам пожилого возраста не проводились. Фармакокинетика азитромицина после перорального приема у пожилых добровольцев (65-85 лет) была аналогична таковой у молодых добровольцев (18-40 лет) при 5-дневном терапевтическом режиме.

Дети
Фармакокинетические исследования с внутривенным введением азитромицина детям не проводились.

В тестах на животных после внутривенного введения доз, эквивалентных уровням AUC, до 4-х раз превышающих ожидаемый клинический уровень, наблюдался фосфолипидоз. Обратимый фосфолипидоз также наблюдался в исследованиях при пероральном введении в дозах, эквивалентных концентрациям, в 40 раз превышающим ожидаемый клинический уровень. Нет достоверных данных, позволяющих экстраполировать эти результаты при применении стандартных доз препарата у людей.
Азитромицин не обладает генотоксическим потенциалом.

Кислота лимонная
Натрия гидроксид

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6 ОХЛП.
Другие лекарственные препараты, применяемые внутривенно, не следует добавлять или вводить одновременно через ту же внутривенную линию.

3 года. Не использовать по истечении срока годности.
Химическая и физическая стабильность лекарственного препарата после восстановления продемонстрирована в течение 24 часов при 25 °С.
С микробиологической точки зрения, если метод вскрытия / восстановления не исключает риск микробного заражения, продукт следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, ответственность за время и условия хранения перед использованием несет пользователь.
Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата (разведенного после восстановления) продемонстрирована в течение 24 часов при 25 °С и в течение 7 дней при 2-8 °C.
С микробиологической точки зрения восстановленный и разведенный раствор следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 до 8° С, за исключением случаев, когда восстановление и разбавление проводились в контролируемых и утвержденных асептических условиях.

Не требует специальных условий хранения.
Условия хранения после восстановления или восстановления и разбавления лекарственного препарата см. в разделе 6.3.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, содержащий 500 мг действующего вещества, во флаконе из прозрачного стекла с резиновой пробкой из бромбутилкаучука и алюминиевой крышкой с пластиковым диском. На флакон наклеивают этикетку.
По 1 или 5 флаконов в упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона.

Никаких специальных требований нет.

Приготовление раствора
Приготовление раствора для инфузий проводится в 2 этапа:
1 этап – приготовление первичного раствора для инфузий: во флакон, содержащий 500 мг азитромицина, добавляют 4,8 мл стерильной воды для инъекций, тщательно встряхивают до полного растворения порошка. 1 мл полученного раствора содержит 100 мг азитромицина. Восстановленный раствор следует немедленно использовать для дальнейшего разведения.
Восстановленный раствор проверяют на отсутствие нерастворенных частиц, в противном случае раствор не должен использоваться.
2 этап – разведение восстановленного раствора (100 мг/мл) проводится непосредственно перед введением в соответствии с ниже представленной таблицей:

Во флакон (0,9% хлорид натрия, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера) добавляют восстановленный раствор до получения конечной концентрации азитромицина 1,0-2,0 мг/мл. Приготовленный раствор проверяют на отсутствие видимых нерастворенных частиц, в противном случае раствор не должен использоваться.
Восстановленный раствор представляет собой бесцветную жидкость без видимых частиц и включений.

По рецепту врача.

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к.301.
Тел./факс: (01774)-53801, www.lekpharm.by