Азитромицин, лифилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 500мг №10

Один флакон лекарственного средства содержит¹:

Примечания:

1. В процессе производства используется вода для инъекций, которая улетучивается в процессе лиофильной сушки и не входит в состав лекарственного препарата;
2. Азот используется в процессе производства для преаэрации флаконов после завершения лиофильной сушки перед укупориванием;
3. Каждый флакон лекарственного средства содержит 8% избыток компонентов;
4. Вводимое количество лимонной кислоты указано в пересчете на безводное вещество;
5. При растворении содержимого флакона в 4,8 мл воды концентрация азитромицина составляет 100 мг/мл.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Азитромицин подходит для взрослых, которым требуется внутривенная терапия для лечения следующих инфекций, обусловленных патогенами, восприимчивыми к азитромицину (см. раздел 5.1):

• Внебольничная пневмония, включая болезнь легионеров
• Неосложнённый восходящий аднексит.

Примечание
В случаях тяжелой пневмонии/пневмонии, где требуется интенсивная терапия и/или в случае наличия преобладающих факторов риска, рекомендуется проведение комбинированной терапии (например, с бета-лактамным антибиотиком). Не рекомендуется применять азитромицин в виде монотерапии для лечения осложненных инфекций, в частности для лечения инфекций, где нельзя исключить наличие патогенов, резистентных к азитромицину.
Также следует принять во внимание официальное руководство по надлежащему применению антибиотиков.

Дозирование

Взрослые пациенты

Внебольничная бактериальная пневмония:
Рекомендуемая доза Азитромицина у взрослых составляет 500 мг, препарат вводят в виде однократной ежедневной инфузии в течение как минимум 2 дней. После внутривенного введения принимают азитромицин внутрь в виде разовой суточной дозы 500 мг азитромицина. Общая продолжительность лечения составляет 7-10 дней.

Неосложнённый восходящий аднексит:
Рекомендуемая доза Азитромицина у взрослых составляет 500 мг, препарат вводят в виде однократной ежедневной инфузии в течение как минимум 1-2 дней. После внутривенного введения принимают азитромицин внутрь в виде разовой суточной дозы 250 мг азитромицина. Общая продолжительность лечения составляет 7 дней.
Время перехода от внутривенного лечения к последующему пероральному приему препарата должно быть определено на основании клинической эффективности и по усмотрению лечащего врача.
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста получают рекомендуемую дозу для взрослых. Поскольку у пациентов пожилого возраста может наблюдаться сердечная аритмия, то следует соблюдать особую осторожность по причине риска развития сердечной аритмии и пируэтной тахикардии (см. раздел 4.4).

Пациенты детского возраста
Эффективность и безопасность Азитромицина, применяемого для лечения инфекций у детей и подростков, не подвергались оценке.

Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек, у которых скорость клубочковой фильтрации составляет 10-80 мл/мин, корректировка дозы не требуется (см. разделы 4.4 и 5.2).

Нарушение функции печени
Пациенты с ограниченной функцией печени: см. разделы 4.4 и 5.2

Способ применения
Азитромицин следует вводить только в виде внутривенной инфузии после разбавления или растворения. Азитромицин не следует вводить в виде болюсной инъекции или внутримышечной инъекции (см. раздел 4.4).
Концентрация раствора азитромицина для инфузий и скорость инфузии должна составлять 1 мг/мл в течение 3 часов.

Раствор для внутривенного введения приготавливают следующим образом:
Растворение порошка
Растворяют содержимое флакона, содержащего 500 мг порошка азитромицина для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузии путем добавления 4,8 мл воды для инъекций, встряхивают до тех пор, пока весь порошок не растворится. В целях обеспечения дозирования точного объема воды для инъекций (4,8 мл) рекомендуется использовать стандартный шприц объемом 5 мл. Восстановленный раствор (концентрат) содержит 100 мг азитромицина/мл. Перед применением лекарственных препаратов для парентерального применения провести визуальный контроль с целью определения наличия частиц. Восстановленные растворы, содержащие частицы, должны быть утилизированы. Перед введением раствор должен быть разбавлен, как указано ниже.

Разведение и введение восстановленного раствора для инфузий
Переносят 5 мл раствора азитромицина (100 мг/мл) к надлежащему количеству (500 мл) любого из разбавителей, перечисленных ниже.

Разбавители:

• 0,9% раствор натрия хлорида
• 0,45% раствор натрия хлорида
• 5% водный раствор декстрозы
• Раствор Рингера с лактатом
• 5% декстроза в растворе Рингера с лактатом
• 5% декстроза в 0,3% растворе натрия хлорида
• 5% декстроза в 0,45% растворе натрия хлорида

Итоговая концентрация должна составлять 1,0 мг/мл.

Продолжительность введения
При введении азитромицина в дозе 500 мг продолжительность инфузии должна составлять как минимум 180 минут.

Азитромицин не следует вводить пациентам с установленной гиперчувствительностью к действующему веществу, прочим макролидам, кетолидным антибиотикам или другим вспомогательным вещества, перечисленным в разделе 6.1.

Гепатотоксичность

Азитромицин с осторожностью следует применять пациентам с тяжелыми заболевания печени, поскольку азитромицин в основном выводится через гепатобилиарную систему. При лечении азитромицином сообщалось о случаях нарушения функции печени, гепатите, холестатической желтухе, некрозе печени и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сообщалось о летальном исходе (см. раздел 4.8). Некоторые пациенты, возможно, имели заболевания печени в анамнезе или принимали другие гепатотоксичные лекарственные препараты.
В случае обнаружения симптомов нарушения функции печени (например, стремительно прогрессирующая астения, связанная с желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией) следует провести анализ показателей функции печени/исследования печени. При обнаружении нарушения функции печени следует прекратить применение азитромицина.

Гипертрофический пилорический стеноз у детей (IHPS)
Были получены сообщения о гипертрофическом пилорическом стенозе у детей (IHPS) после применения азитромицина у новорожденных (лечение проводилось в течение первых 42 дней после рождения). Родители и медперсонал должны быть уведомлены о необходимости контакта с лечащим врачом, если во время кормления наблюдается рвота или раздражительность.

Clostridium difficile-ассоциированная инфекция
Сообщалось о развитии Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDAD) при применении практически всех антибиотиков, включая азитромицин, которая по степени тяжести может варьироваться от легкой диареи до колита с летальным исходом. Лечение с применением антибиотиков нарушает нормальную флору толстой кишки, что может приводить к чрезмерному росту C. difficile.
C.difficile продуцирует токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. По причине штаммов C. difficile, продуцирующих гипертоксин, наблюдается повышенная заболеваемость и смертность, в связи с тем, что эти инфекции могут быть невосприимчивыми к терапии антибиотиками и может быть необходимо проведение колэктомии. Следовательно, вероятность CDAD следует рассматривать у пациентов, у которых наблюдается диарея после приема антибиотиков.
Следует провести тщательный обзор анамнеза, поскольку CDAD может развиться через два месяца после лечения антибиотиками.

Псевдомембранозный колит
В связи с тем, что после приема антибиотиков группы макролидов были обнаружены случаи псевдомембранозного колита, то данный диагноз следует рассматривать у пациентов с диареей после начала приема препарата или в течение примерно 3 недель после применения азитромицина. Прием антиперистальтических средств противопоказан при псевдомембранозном колите, обусловленном Азитромицином.

Суперинфекции
Пациенты должны подвергаться мониторингу на предмет наличия возможных симптомов суперинфекции, обусловленной не восприимчивыми патогенами, в том числе грибками. В результате обнаружения суперинфекции может потребоваться приостановка лечения Азитромицином и принятие надлежащих мер.

Перекрестная резистентность
В связи с наличием перекрестной резистентности к эритромицин-резистентным грамположительным штаммам и большинству штаммов метициллин-резистентных стафилококков Азитромицин следует применять в данных случаях. Необходимо принимать во внимание региональную резистентность к азитромицину и другим антибиотикам.

Нарушение функции почек
Не имеется информации о безопасности азитромицина при обычном внутривенном введении пациентам с почечной недостаточностью, у которых скорость клубочковой фильтрации составляет <10 мл/мин. На данный момент было обнаружено, что снижение дозы не требуется, если скорость клубочковой фильтрации составляет 10-80 мл/мин.

Длительное применение
Не имеется сведений о безопасности и эффективности азитромицина при длительном применении по показаниям, представленным выше. При обнаружении быстро прогрессирующих инфекций следует рассмотреть возможность лечения другими антибиотиками.

Фарингит/тонзиллит
Азитромицин не является препаратом первого ряда для лечения фарингита или тонзиллита, обусловленных Streptococcus pyogenes. Пенициллин является препаратом первого ряда для лечения данных инфекций, а также для профилактики острой ревматической лихорадки.

Синусит
Обычно азитромицин не является препаратом первого ряда для лечения синусита.

Острый средний отит
Обычно азитромицин не является препаратом первого ряда для лечения острого среднего отита.

Инфицированные ожоговые раны
Азитромицин не показан для лечения инфицированных ожоговых ран.

Заболевание, передающееся половым путем
При лечении заболеваний, передающихся половым путем, должна быть исключена сопутствующая инфекция, обусловленная Т. pallidum.

Неврологические и психиатрические заболевания
Азитромицин следует применять с осторожностью у пациентов с неврологическими и психиатрическими заболеваниями.

Аллергические реакции
В редких случаях сообщалось о серьезных аллергических реакциях, обусловленных приемом азитромицина (в редких случаях наблюдается летальный исход), включая ангионевротический отек или анафилаксию, дерматологические реакции, такие как острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакция с эозинофилией и системными симптомами, обусловленная применением препарата (синдром DRESS). Некоторые из этих реакций привели к рецидиву симптомов и требовали более длительного периода наблюдения и лечения. В случае обнаружения аллергических реакций прием азитромицина следует приостановить и должно быть начато соответствующее лечение. Лечащий врач должен быть осведомлен о возможности повторного возникновения симптомов аллергии после прекращения симптоматического лечения.

Алкалоиды спорыньи и азитромицин
При совместном введении алкалоидов спорынье и антибиотиков группы макролидов сообщалось о быстром развитии эрготизма. Взаимодействие между алкалоидами спорыньи и азитромицином не было исследовано. Тем не менее, в связи с тем, что эрготизм возможен, не следует назначать азитромицин и производные алкалоидов спорыньи совместно (см. раздел 4.5).

Удлинение интервала QT
Во время лечения макролидами, включая азитромицин, была обнаружена реполяризация сердца и удлинение интервала QT с сопутствующим риском развития аритмии или пируэтной тахикардии (см. раздел 4.8). Следует учитывать риск удлинения интервала QT в ходе анализа риска и пользы при применении азитромицина в отношении конкретных групп риска, в связи с тем, что это может привести к остановке сердца (в некоторых случаях может наблюдаться летальный исход).

Ниже представлены группы риска:

• Пациенты с врожденным или задокументированным приобретенным удлинением интервала QT
• Пациенты, которые совместно принимают другие действующие вещества, обуславливающие удлинение интервал QT, такие как противоаритмические средства класса IA (хинидин и прокаинамид) и класса III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизаприд и терфенадин (см. раздел 4.5); антипсихотические вещества, такие как пимозид; антидепрессанты, такие как циталопрам; фторхинолоны, такие как моксифлоксацин и левофлоксацин
• Пациенты с нарушением электролитного баланса, в частности, при гипокалиемии и гипомагниемии
• Пациенты с клинически значимой брадикардией, сердечной аритмией или сердечной недостаточностью тяжелой степени
• Женщины и пациенты пожилого возраста с хроническими проаритмическими состояниями

Поскольку среднее значение Cmax азитромицина, наблюдаемое после введения 500 мг препарата внутривенно в течение 1 часа, было выше, чем среднее значение Cmax азитромицина, наблюдаемое после перорального приема препарата в дозе 1500 мг, вероятно, что удлинение интервала QT может быть в большей степени обусловлено внутривенным введением азитромицина (продолжительность инфузии 500 мг составляет примерно 1 час).

Миастения гравис
Были получены сведения об обострении симптомов миастении и новом обнаружении синдрома миастении у пациентов, получавших лечение азитромицином (см. раздел 4.8).
Азитромицин должен быть восстановлен и разбавлен согласно указаниям, продолжительность введения в виде внутривенной инфузии составляет не менее 180 минут. Препарат не может быть введен в виде болюсной инъекции или внутримышечной инъекции.
Один флакон содержит 4,6 ммоль (105,5 мг) натрия. Следует учитывать данный факт в отношении пациентов, придерживающихся натриевой диеты (с низким содержанием натрия/с низким содержанием соли).

Антациды/ингибиторы секреции желудочной кислоты
Минеральные антациды не следует принимать совместно с Азитромицином, в связи с тем, что пиковая концентрация азитромицина в сыворотке крови была снижена до 24% в ходе одного исследования. Их следует вводить за 2-3 часа до или после введения азитромицина. Тем не менее, степень всасывания (показатель: AUC) не была снижена. В связи с тем, что циметидин не оказывает влияния на скорость или степень резорбции азитромицина, то его можно принимать совместно с Азитромицином.

Цетиризин
При совместном введении азитромицина и 20 мг цетиризина в течение 5 дней здоровых добровольцам в устойчивом состоянии не были обнаружены фармакокинетические взаимодействия или значительные изменения интервала QT.

Алкалоиды спорыньи
Несмотря на то, что на данный момент не имеется соответствующих наблюдений не может быть исключена вероятность сосудосуживающего эффекта и нарушения кровообращения, особенно в пальцах рук и ног, при совместном введении азитромицина и дигидроэрготамина или негидратированных алкалоидов спорыньи. Следовательно, в качестве меры предосторожности следует избегать их совместного применения (см. раздел 4.4).

Противовирусные препараты
Не имеется достаточно данных о взаимодействии с противовирусными лекарственными средствами, необходимых для рекомендации корректировки дозы. Были исследованы следующие вещества:
Зидовудин
При введении разовой дозы (1 000 мг) и при многократном введении (доза составляет 1 200 или 600 мг) азитромицина было обнаружено незначительное влияние, оказываемое на фармакокинетику в плазме или выведение зидовудина с мочой или его метаболиты глюкуронида. Тем не менее, при введении азитромицина были обнаружены повышения концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита, в мононуклеарных клетках периферической крови. Клиническая значимость данной информации неясна, но она может быть преимущественна для пациентов.

Диданозин
При совместном введении 1200 мг/сутки азитромицина и диданозина (400 мг/сутки) шести ВИЧ-положительным пациентам не было обнаружено влияния, оказываемого на фармакокинетику диданозина в устойчивом состоянии, по сравнению с плацебо.

Рифабутин
При совместном введении азитромицина и рифабутина не было оказано влияния на средние концентрации препаратов в сыворотке крови.
У субъектов, получавших азитромицин в комбинации с рифабутином, была обнаружена нейтропения (см. раздел 4.8).

Дигоксин и колхицин (субстраты Р-гликопротеина)
При совместном введении антибиотиков группы макролидов, включая азитромицин, и субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин и колхицин, сообщалось о повышении уровней субстратов Р-гликопротеина в плазме. Следует учитывать вероятность повышения уровня субстратов при совместном введении азитромицина и субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин и колхицин. Клинический мониторинг, а также, вероятно, мониторинг уровней в сыворотке крови, может потребоваться в ходе лечения азитромицином и после прекращения лечения.
Азитромицин в значительной степени не взаимодействует с системой цитохрома Р450 печени. Таким образом, при применении азитромицина не ожидается фармакокинетического взаимодействия, наблюдаемого при применении с эритромицином и другими макролидами. Индукция или инактивация печеночного цитохрома Р450 с помощью комплекса цитохром-метаболит не наблюдается в результате применения азитромицина. Следующие лекарственные средства, метаболизируемые цитохромом Р450, не демонстрируют значительного взаимодействия с азитромицином в ходе клинических исследований: аторвастатин, карбамазепин, эфавиренз, флуконазол, индинавир, метилпреднизолон, мидазолам, силденафил, триазолам, триметоприм/сульфаметоксазол.
Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении данных веществ и азитромицина.

Аторвастатин
Концентрация аторвастатина в плазме не подвергается изменениям при совместном применении аторвастатина (10 мг/сутки) и азитромицина (500 мг/сутки) (на основании ингибирования HMG-CoA редуктазы). Тем не менее, у пациентов, получавших азитромицин в комбинации со статинами, были обнаружены случаи рабдомиолиза после выпуска препарата на рынок.

Теофиллин
Ни в ходе фармакокинетических, ни в ходе клинических исследований азитромицина не было обнаружено каких-либо доказательств, свидетельствующих о взаимодействии с теофиллином. Тем не менее, в связи с тем, что были описаны взаимодействия между теофиллином и некоторыми макролидами, пациенты должны также подвергаться мониторингу на предмет наличия типичных признаков повышения уровня теофиллина во время совместного применения азитромицина и производных теофиллина.

Антикоагулянты
В ходе исследования фармакокинетического взаимодействия было обнаружено, что азитромицин не оказывает влияния на антикоагулянтный эффект разовой дозы 15 мг варфарина, которая была введена здоровым добровольцам. Тем не менее, были получены сообщения о потенциальном антикоагулянтном эффекте после совместного приема азитромицина и антикоагулянтов типа кумарина при приеме внутрь. Стоит отметить, что причинная связь не была установлена, следует учитывать частоту мониторинга протромбинового времени.

Циклоспорин
В ходе фармакокинетического исследования, где участие приняли здоровые добровольцы, которые получали 500 мг азитромицина перорально ежедневно в течение 3 дней, а затем разовую пероральную дозу циклоспорина 10 мг/кг, было обнаружено, что полученные значения Cmax и AUC0-5 циклоспорина были в значительной степени повышены. Следует соблюдать осторожность перед совместным применением данных лекарственных препаратов. Если совместное применение данных лекарственных препаратов необходимо, то необходимо соответствующим образом осуществлять мониторинг уровней циклоспорина и осуществлять корректировку дозу.

Терфенадин
В ходе фармакокинетических исследований не было обнаружено сведений о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. Были получены сообщения о редких случаях, когда вероятность такого взаимодействия не могла быть полностью исключена, тем не менее, никаких конкретных доказательств, свидетельствующих в пользу такого взаимодействия, обнаружено не было. Следует соблюдать осторожность при совместном введении азитромицина и терфенадина.

Другие антибиотики
Следует учитывать вероятность наличия параллельной резистентности между азитромицином и антибиотиками группы макролидов (например, эритромицином) и линкомицином и клиндамицином. Следовательно, одновременное введение нескольких препаратов в данной группе веществ не рекомендуется.

Вещества, которые удлиняют интервал QT
Азитромицин не следует применять совместно с прочими действующими веществами, которые удлиняют интервал QT (см. раздел 4.4).

Нелфинавир
Увеличение концентрации азитромицина было обнаружено при совместном введении азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в устойчивом состоянии (750 мг три раза в сутки). Клинические значимых нежелательных явлений не было обнаружено, корректировка дозы не требовалась.

Репродуктивная функция
В ходе исследования репродуктивной токсичности у крыс при введении азитромицина сообщалось о снижении уровня беременности. Значение данной информации для человека не установлено.

Беременность
Значительное количество данных, полученных при изучении беременных женщин (более 1000 выявленных исходов), свидетельствует о том, что азитромицин не вызывает пороков развития и не проявляет токсичность для плода и новорожденного. Вероятно, что большинство данных было получено после перорального применения препарата. Следовательно, неясно, насколько применимы эти данные в отношении внутривенного введения. В ходе исследований репродуктивной токсичности, проведенных на животных, было обнаружено, что азитромицин проникает в плод через плаценту, но не наблюдалось тератогенных эффектов (см. раздел 5.3). Поскольку окончательная оценка безопасности при проведении данного лечения в настоящее время не может быть проведена, Азитромицин следует применять во время беременности только при наличии определенных показаний к применению.

Грудное вскармливание
Азитромицин выделяется с грудным молоком. Азитромицин не следует применять во время грудного вскармливания, поскольку не имеется исследований, где были изучены неблагоприятные эффекты, оказываемые азитромицином на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Возможные эффекты, наблюдаемые при грудном вскармливании: сенсибилизация, диарея, грибковая колонизация. Рекомендуется сцеживать молоко и утилизировать его во время лечения и в течение 2 дней после прекращения лечения. После этого грудное вскармливание может быть возобновлено.

Доказательства, полученные на данный момент, свидетельствуют о том, что азитромицин обычно не оказывает влияния на способность к концентрации внимания или на реакцию. Тем не менее, возникновение нежелательных реакций (см. раздел 4.8) может стать причиной ухудшения реакции и способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Оценка нежелательных реакций основана на следующей информации о частоте:
Очень часто (≥ 1/10)
Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)
Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)
Редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000)
Очень редко (< 1/10 000)
Неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных)
Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями, наблюдаемыми при внутривенном введении и последующем пероральном приеме азитромицина, применяемого для лечения внебольничной пневмонии, были диарея/жидкий стул, тошнота, боли в животе и рвота. Во время внутривенного введения азитромицина были получены сообщения об очаговом воспалении и боли в месте инфузии.
К наиболее часто сообщаемым нежелательным реакциям, наблюдаемым при внутривенном введении и последующем пероральном приеме азитромицина, принимаемого для лечения неосложнённого восходящего аднексита, относятся диарея, тошнота, боли в животе, потеря аппетита, сыпь, зуд и вагинальные инфекции.
В ходе исследований, где было изучено совместное применение азитромицина и метронидазола, чаще всего сообщалось о следующих нежелательных реакциях: тошнота, боль в животе, рвота, реакции в месте инфузии, стоматит, головокружение и одышка.

Таблица 1: Нежелательные реакции, возникновение которых вероятно или очень вероятно обусловлено применением азитромицина (на основании клинических исследований и постмаркетингового мониторинга).

Таблица 2: возникновение нежелательных реакций вероятно или очень вероятно обусловлено профилактикой или лечением инфекций, вызываемых Mycobacterium avium, как было обнаружено в ходе клинических исследований и постмаркетингового мониторинга.
Частота обнаружения или тип нежелательных реакций отличается от тех, о которых сообщалось при применении препаратов с немедленным или замедленным высвобождением.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза. В Республике Беларусь рекомендуется сообщать о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь», http:www.rceth.by)».
Сообщения о любых нежелательных реакциях при применении лекарственного препарата могут быть направлены: контактному лицу по фармаконадзору компании на территории Республики Беларусь по электронной почте pv@umb.lv, моб. +375 44 586 95 60.

Нежелательные явления, обнаруженные при применении доз, которые превышают рекомендуемые, были сопоставимы с теми, которые наблюдались при введении обычных доз.

Симптомы
К типичным симптомам передозировки антибиотиками группы макролидов относятся обратимая потеря слуха, сильная тошнота, рвота и диарея.

Лечение
В случае передозировки рекомендуется проведение общего симптоматического лечения и осуществление поддерживающих мер.

Фармакотерапевтическая группа: антибактериальные средства для системного применения, макролиды.

Код АТХ: J01FA10

Механизм действия
Механизм действия азитромицина основывается на подавлении синтеза белка с помощью связывания с бактериальной рибосомной субъединицей 50S, в результате чего достигается бактериостатический эффект.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой
Эффективность в большей степени зависит от отношения AUC (площадь под кривой) к минимальной ингибирующей концентрации (МIС) патогена.

Механизмы резистентности
Резистентность к азитромицину может быть основана с учетом следующих механизмов:

• Эффлюкс: резистентность может быть обусловлена увеличением количества эффлюксных насосов в цитоплазматической мембране несмотря на то, что данное явление относится только к 14- и 15-членным макролидам (фенотип М).

• Изменение структуры мишени: аффинность с центрами связывания рибосом снижается с помощью метилирования 23S-рРНК, в результате чего наблюдается резистентность к макролидам (М), линкозамидам (L) и стрептограминам группы В (SB) (фенотип MLSB).
  Второстепенным клиническим значением обладает ферментативная инактивация макролидов.
  При изучении фенотипа М была обнаружена полная перекрестная резистентность между азитромицином и кларитромицином, эритромицином или рокситромицином. При изучении фенотипа MLSB также была обнаружена перекрестная резистентность между азитромицином и клиндамицином или стрептограмином В. Частичная перекрестная резистентность была зарегистрировано с 16-членным макролидным спирамицином.

Пограничные значения:
Азитромицин был исследован при помощи обычных серий разбавления. Следующие минимальные ингибиторные концентрации были определены в отношении восприимчивых и резистентных микробов:

Таблица 3: пограничные значения EUCAST (Европейский комитет по проверке антимикробной восприимчивости).

Распространенность приобретенной резистентности
Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может изменяться географически и с течением времени. Таким образом - в частности для надлежащего лечения тяжелых инфекций - требуется информация о ситуации с резистентностью на местном уровне. В случае, если эффективность азитромицина находится под сомнением по причине местной резистентности, то необходимо получить рекомендации по лечению у экспертов. В частности, в случае обнаружения серьезных инфекций или в случае терапевтической неэффективности желательно проведение микробиологической диагностики с обнаружением патогена и его восприимчивости к азитромицину.

Таблица 4: распространенность приобретенной резистентности в Германии, определенная с учетом данных национальных проектов и исследований по мониторингу резистентности за последние 5 лет (по состоянию на январь 2017 г.).

Обычно восприимчивые виды

Аэробные грамположительные микроорганизмы

• Mycobacterium avium¹
• Streptococcus pyogenes

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

• Haemophilus influenza
• Legionella pneumophila¹
• Moraxella catarrhalis
• Neisseria gonorrhoeae

Другие микроорганизмы

• Chlamydia trachomatis¹
• Chlamydophila pneumonia¹
• Mycoplasma pneumoniae¹

Виды, у которых приобретенная резистентность может быть проблематичной в ходе применения препарата

Аэробные грамположительные микроорганизмы

• Staphylococcus aureus (метициллин-восприимчивые)
• Staphylococcus aureus (метициллин-резистентные) ³
• Staphylococcus epidermidis
• Staphylococcus haemolyticus
• Staphylococcus hominis
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae +

Обычно резистентные виды

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

• Escherichia coli
• Klebsiella spp.
• Pseudomonas aeruginosa

¹На момент публикации таблиц доступных данных не имеется. Сведения о восприимчивости представлены в первичной литературе, стандартных работах и рекомендациях по лечению.
²Естественная восприимчивость большей части изолятов находится в промежуточном диапазоне.
³Показатель резистентности превышает 50% как минимум в одном регионе.
⁴Показатель резистентности изолятов инвазивных болезней ниже 10%.

Всасывание
После приема внутрь пиковые уровни в плазме наблюдаются через 2-3 часа, конечный период полувыведения такой же, как и период полувыведения из тканей, и составляет 2-4 дня. Более высокие значения AUC были обнаружены у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) после 5-дневного применения препарата по сравнению со значениями, полученными для пациентов в возрасте до 40 лет. Поскольку данное различие не является клинически значимым, корректировка дозы не требуется.
В ходе проведения исследования на животных в фагоцитах были обнаружены высокие концентрации азитромицина, в то время как в ходе экспериментальных исследований было обнаружено, что более высокие концентрации высвобождаются во время активного фагоцитоза, а не из нестимулированных фагоцитов. В ходе исследований, проведенных на животных, были обнаружены более высокие концентрации азитромицина в месте инъекции.

Нелинейность
Данные, полученные в ходе исследования, свидетельствуют о том, что фармакокинетика азитромицина не является линейной в терапевтическом диапазоне.

Распределение
Концентрация азитромицина в тканях может быть до 50 раз выше, чем в плазме. Данное явление представляет собой явный признак высокого сродства с тканями. Концентрации в тканях-мишенях, таких как легкие, миндалины и предстательная железа, превышают уровень МIС90 в отношении ожидаемых патогенов после введения разовой дозы 500 мг. Связывание азитромицина с белками сыворотки крови зависит от концентрации, где значения составили 12% при 0,5 мкг/мл и 52% при 0,05 мкг азитромицина/мл сыворотки. Среднее рассчитанное значение распределения в устойчивом состоянии (Vss) составило 31,1 л/кг.

Выведение
В ходе исследования многократного применения препарата, где участие приняли 12 добровольцев, которые получали препарат в виде внутривенного часового введения 500 мг (концентрация: 1 мг / мл) в течение пяти дней, было обнаружено, что количество введенной дозы азитромицина, выведенное с мочой за 24 часа, составило около 11% после первого дозирования и 14% после 5-го приема препарата. Данные значения выше, чем соответствующие значения, которые были зарегистрированы после приема азитромицина внутрь (6% выводится в неизмененном виде с мочой). Примерно 12% дозы, введенной внутривенно, выводится с мочой в неизмененном виде в течение 3 дней, большая часть препарата выводится в течение первых 24 часов. После перорального приема азитромицин выводится в неизмененном виде преимущественно через желчные протоки.
После перорального приема препарат в основном выводится с желчью. В желчи были обнаружены очень высокие концентрации азитромицина в неизменном виде. Также следует отметить, что было обнаружено 10 метаболитов по причине N- и О-деметилирования, гидроксилирования дезозаминовых и агликоновых колец и расщепления конъюгата кладинозы. В ходе соответствующих исследований было обнаружено, что метаболиты не оказывают влияния на противомикробную активность азитромицина.

Связь фармакокинетики и фармакодинамики
У пациентов с внебольничной пневмонией, получавших 500 мг азитромицина в виде часовой ежедневной внутривенной инфузии (концентрация составила 2 мг/мл) в течение 2-5 дней, среднее значение Cmax составило 3,63 ± 1,60 мкг/мл, а значение AUC24 составило 9,60 ± 4,80 мкг х ч/мл.
У добровольцев, получавших 500 мг азитромицина в виде трехчасовой внутривенной инфузии (концентрация составила 1 мг/мл), средние значения Cmax и AUC24 составили 1,14 ± 0,14 мкг/мл и 8,03 ± 0,86 мкг х ч/мл.

Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек, у которых скорость клубочковой фильтрации составила 10-80 мл/мин, фармакокинетика не подверглась изменениям после разовой дозы азитромицина (1 г), принимаемой перорально. При скорости клубочковой фильтрации <10 мл/мин были обнаружены статистически значимые различия AUC0-120 (8,8 мкг х ч/мл по сравнению с 11,7 мкг х ч/мл), Cmax (1,0 мкг/мл по сравнению с 1,6 мкг/мл) и CLr (2,3 мл/мин/кг по сравнению с 0,2 мл/мин/кг) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени
У пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени не было обнаружено доказательств значительного изменения фармакокинетики в сыворотке крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У этих пациентов выведение азитромицина с мочой, вероятно, увеличивается, в целях компенсации пониженного печеночного клиренса.

Биодоступность
После приема азитромицина внутрь наблюдается широкое распределение по организму, а его средняя биодоступность составляет около 37%.

Фосфолипидоз (внутриклеточное накопление фосфолипидов) было обнаружено в различных тканях (например, глаз, дорсальные корешковые ганглии, печень, желчный пузырь, почки, селезенка и/или поджелудочная железа) у мышей, крыс и собак, которым был введен азитромицин в высоких дозах. Фосфолипидоз сопоставимой степени был обнаружен в тканях новорожденных крыс и собак. Было обнаружено, что данный эффект является обратимым после прекращения приема азитромицина. Значимость данного обнаружения для клинической ситуации неизвестна.
В ходе электрофизиологических исследований было обнаружено, что азитромицин обуславливает удлинение интервала QT.
В ходе исследований in vivo и in vitro не было обнаружено доказательств потенциальных генетических и хромосомных мутаций.
Исследования канцерогенности при помощи азитромицина не были проведены, поскольку препарат показан только для кратковременного применения и не имеется доказательств, свидетельствующих о наличии мутагенных или канцерогенных свойств.
В ходе исследований эмбриотоксического воздействия вещества на животных тератогенных эффектов у мышей и крыс обнаружено не было. В результате введения крысам препарат в дозе 100 и 200 мг/кг массы тела в сутки наблюдалось умеренное замедление набора массы тела матери и утробное окостенение. В исследовании пери- и постнатального развития у крыс была обнаружена умеренная задержка развития после применения препарата в дозе 50 мг/кг/сутки (задержка физического развития и рефлекторного поведения) и выше.
В ходе исследований, проведенных на новорожденных крысах и собаках, не было обнаружено повышенной чувствительности к азитромицину по сравнению со взрослыми животными соответствующего вида.

Лимонная кислота, натрия гидроксид, азот.

Несмотря на то, что сведений о какой-либо конкретной несовместимости не имеется, кроме совместимых растворов для инфузий, описанных в разделе 4.2, никакие другие вещества, добавки или лекарственные средства, вводимые внутривенно, не должны добавляться к Азитромицину или вводиться одновременно с помощью такой же трубки для инфузии.

2 года
Концентрированный восстановленный раствор азитромицина согласно инструкциям является химически и физически стабильным в течение 24 часов при хранении при температуре ниже 30°С и в течение 7 дней при хранении в холодильнике (2°С-8°C).
Однако с микробиологической точки зрения следует отметить, что препарат рекомендуется использовать немедленно. Если раствор не был использован сразу, ответственность за продолжительность и условия его хранения после вскрытия несет пользователь. Как правило, продолжительность хранения не должна превышать 24 часа при температуре 2-8°С, за исключением случаев, когда восстановление/разведение раствора производится в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Специальных условий хранения не требуется.
Условия хранения после разведения лекарственного препарата представлены в разделе 6.3.

Лекарственный препарат упакован в прозрачные флаконы из боросиликатного стекла (ЕР тип-І) вместимостью 10 мл, производства Gerresheimer Shuang Feng Pharmaceutical Glass Co. (Danyang) Ltd, Китай или Schott Xinkang Pharmaceutical Glass Co. Ltd, Китай. Флаконы укупорены пробками из хлорбутилового каучука серого цвета диаметром 20 мм, производства Hubei Huaqiang High-tech Co., Ltd. Пробки обкатаны алюмопластиковыми колпачками диаметром 20 мм с отщелкивающимися крышечками, производства Hebei Jinhuan Packageing Co., Ltd, Китай.

Какие-либо особые требования отсутствуют.

По рецепту.

Hainan Poly Pharm. Co., Ltd., Guilinyang Economic Development Area, Haikou, Hainan Province, 571127, China.
Хайнань Поли Фарм. Ко., Лтд., Зона экономического развития Гуйлинь Ян, город Хайкоу, провинция Хайнань, 571127, Китай.