Кладро порошок для приготовления раствора для инфузий 500мг: N1, N10

1 флакон лекарственного средства содержит:

активное вещество: кларитромицин – 500 мг.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 500 мг.

Описание

Белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, при необходимости применения парентеральной терапии у взрослых и детей с 12 лет:

• лечение инфекций нижних дыхательных путей, таких как острый бронхит или обострение хронического бронхита, пневмония;

• лечение инфекций верхних дыхательных путей, таких как синусит или фарингит;

• инфекций кожи и мягких тканей, таких как фолликулит, целлюлит, рожа.

Необходимо принимать во внимание официальные руководства по надлежащему использованию антибактериальных средств.

Кладро применяют только внутривенно.

Длительность внутривенной терапии может быть ограничена 2-5 днями в зависимости от тяжести инфекции и состояния пациента, с возможным последующим переходом на пероральный прием лекарственного средства.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и подростков от 12 лет составляет 1 г в сутки. Суточную дозу делят на 2 введения (по 500 мг 2 раза в сутки).

Каждое введение осуществляется в одну из больших проксимальных вен в течение 60 минут после растворения препарата соответствующим растворителем до концентрации 2 мг/мл.

Кладро не применяют для болюсного или внутримышечного введения!

У больных с нарушением функции почек, имеющих клиренс креатинина менее 30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть снижена до половины обычной рекомендуемой дозы. Применение препарата не должно быть более 14 дней.

Не рекомендуется внутривенное применение лекарственного средства у детей младше 12 лет.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Совместное применение с ритонавиром и атазанавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Правила приготовления раствора:

Раствор готовят непосредственно перед введением лекарственного средства. Для приготовления раствора Кладро с концентрацией 2 мг/мл выполняют следующие действия: во флакон с лекарственным средством добавляют 10 мл стерильной воды для инъекций и тщательно встряхивают до полного растворения. Применять только стерильную воду для инъекций, поскольку другие растворители могут привести к образованию осадка. Восстановленный раствор - слегка мутный бесцветный раствор. Не использовать растворители, содержащие консерванты или неорганические соли. Полученный раствор подлежит дальнейшему разведению как минимум в 250 мл одного из следующих растворителей: 5% раствор декстрозы в растворе Лактата Рингера, 5% раствор декстрозы, Лактат Рингера, 5% раствор декстрозы в 0,3% растворе натрия хлорида, Нормозол-М в 5% растворе декстрозы, Нормозол-Р в 5% растворе декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0,45% растворе натрия хлорида, 0,9% раствора натрия хлорида. Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов при температуре не выше 25°С и в течение 48 часов при температуре 2-8°С.

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Синусит/острый средний отит

Кларитромицин внутривенно не является препаратом первого выбора для лечения этих заболеваний.

Фарингит/тонзиллит

Кларитромицин внутривенно не является препаратом первого выбора для лечения инфекции, вызванной Streptococcus pyrogenes. По этому показанию, как и для профилактики острой ревматической лихорадки препаратом первого выбора является пенициллин.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или к вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Одновременное применение кларитромицина со следующими лекарственными средствами: астемизол, мизоластин, терфенадин, цизаприд, пимозид, ивабрадин, бепридил, дронедарон, домперидон, сертиндол (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечной аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт»).

Одновременное применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамином, дигидроэрготамином, метилэргометрином, метилсергидом (поскольку это может привести к эрготоксичности).

Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом для перорального применения.

Применение кларитромицина у пациентов с удлинением интервала QT (врожденное или приобретенное задокументированное) или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Применение кларитромицина у пациентов с гипокалиемией (риск удлинения интервала QT).

Применение кларитромицина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, протекающей одновременно с почечной недостаточностью.

Одновременное применение кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом СYРЗА4 (ловастатин или симвастатин), из-за риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Одновременное применение кларитромицина (как и других сильных ингибиторов СYРЗА4) с колхицином, тикагрелором и ранолазином.

Одновременное применение кветиапина и кларитромицина из-за риска значительного увеличения концентрации кветиапина и, как следствие, передозировки.

Длительное применение Кладро, как и в случае с другими антибиотиками, может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять лекарственное средство у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и нарушением функции почек.

Кларитромицин преимущественно выводится печенью. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства у пациентов с нарушением функции печени.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Нарушение функции печени может быть тяжелой степени и обычно является обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, в основном, была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или болезненность в области живота.

При использовании почти всех антибактериальных средств, в том числе макролидов, существует возможность развития псевдомембранозного колита, при этом его тяжесть может колебаться от незначительного до опасного для жизни. Также существует риск возникновения диареи, связанной с Clostridium difficile (ДСКД), а ее тяжесть может колебаться от незначительной диареи до летального колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что может вести к чрезмерному росту C. difficile. ДСКД должна предполагаться у всех больных с диареей после использования антибиотиков. Нужен тщательный сбор анамнеза, так как появление ДСКД возможно и более чем через два месяца после приема антибактериальных средств.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности.

Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано.

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам, оромукозальный мидазолам.

Кларитромицин следует с осторожностью применять одновременно с другими ототоксическими лекарственными средствами, в частности аминогликозидами. Во время и после лечения рекомендуется мониторинг слуха и вестибулярной функции.

Сердечно-сосудистые нежелательные реакции

У пациентов, получавших макролиды, включая кларитромицин наблюдалось удлинение интервала QT, отражающее влияние на реполяризацию сердца, приводящее к риску развития аритмии сердца и torsades de pointes (см. раздел «Побочное действие»). Из-за повышенного риска пролонгации QT и желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин, мизоластин, ивабрадин, бепридил, дронедарон, сертиндол; у пациентов с гипокалиемией и пациентов с удлинением интервала QT или желудочковой аритмией (см. раздел «Противопоказания»).

Кроме того, кларитромицин следует применять с осторожностью в следующих случаях:

• пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;

• пациенты с гипомагниемией;

• пациенты, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, связанные с удлинением QT, кроме тех, которые противопоказаны.

Эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо принимать во внимание полученную информацию и учитывать преимущества лечения.

Принимая во внимание возрастающую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, необходимо проводить тест на чувствительность при назначении Кларибакцина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики, в качестве лекарственных средств первого выбора могут применяться другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например: инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, Acne vulgaris; рожистого воспаления; и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП)), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром терапию Кладро следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин необходимо применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYРЗА4.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами, поскольку сообщалось о развитии рабдомиолиза при одновременном применении. Необходимо контролировать наличие признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не метаболизирующегося СYРЗА (например, флувастатина).

Совместное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может привести к выраженной гипогликемии. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови.

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. У пациентов, получающих одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать МНО и протромбиновое время.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозы, то есть, по существу, «без натрия».

Лекарственные средства, совместное применение с которыми противопоказано

Астемизол, мизоластин, терфенадин, цизаприд, пимозид, ивабрадин, бепридил, дронедарон, домперидон, сертиндол. Повышение уровней цизаприда, пимозида, мизоластина, терфенадина, дронедарона, бепридила, ивабрадина, сертиндола в сыворотке крови наблюдалось при их совместном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и тахикардии типа пируэт. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи. Одновременное применение кларитромицина и производных алкалоидов спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, метилэргометрин, метисергид) ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктаз. Одновременное применение кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статины) (ловастатином или симвастатином) противопоказано, поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются СYРЗА4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Если лечения кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, метаболизм которого не зависит от СYРЗА (например, флувастатина). Необходимо контролировать наличие признаков и симптомов миопатии.

Тикагрелор. Совместное применение кларитромицина увеличивает концентрацию тикагрелора за счет снижения его метаболизма в печени и уменьшения концентрации активного метаболита.

Мидазолам для перорального применения. При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500 мг два раза в сутки) AUC мидазолама увеличился в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кветиапин. Значительное увеличение концентрации кветиапина с риском передозировки.

Колхицин. Колхицин является субстратом как изофермента СYРЗА, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента СYРЗА и Pgp. При совместном применении кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента СYРЗА может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Индукторы СYРЗА. Лекарственные средства, являющиеся индукторами СYРЗА (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора СYРЗА, которые могут быть повышены из-за ингибирования СYРЗА кларитромицином. Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-(R)-гидрокси-кларитромицина - микробиологически активного метаболита. Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-(R)-гидрокси-кларитромицина варьирует относительно различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть снижен из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин. Действие кларитромицина может ослабляться этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-(R)-гидрокси-кларитромицина повышаются. Поскольку 14-(R)-гидроксиметаболит имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС-инфекций следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол. Совместный прием флуконазола 200 мг ежедневно и кларитромицина 500 мг дважды в день 21 здоровым добровольцем привел к повышению средней минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Равновесные концентрации активного метаболита 14-(R)-гидрокси-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир. Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов вел к заметному ингибированию метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира значение Сmax кларитромицина повышалось на 31%, Cmin - на 182% и AUC - на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-(R)-гидрокси-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако у пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%, при клиренсе креатинина <30 мл/мин - на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром. Такие же корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

Взаимодействия, обусловленные СYРЗА. Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента СYРЗА, и лекарственного средства, в основном метаболизирующегося СYРЗА, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами - субстратами СYРЗА, особенно если СYРЗА-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизируется этим энзимом.

Может понадобиться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося СYРЗА, у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно (или предполагается), что следующие лекарственные средства или группы лекарственных средств метаболизируются одним и тем же СYРЗА изоферментом: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, сиролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не полный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Антиаритмические средства. Сообщалось о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих лекарственных средств в сыворотке крови.

В исследованиях указывалось на развитие гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Таким образом, требуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови при совместном применении кларитромицина и дизопирамида.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин. При одновременном применении с некоторыми гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать СYРЗА, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Омепразол. В исследовании с участием здоровых пациентов кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) принимали с омепразолом (40 мг ежедневно). При совместном приеме кларитромицина и омепразола повышались равновесные плазменные концентрации омепразола (Cmax, AUC0-24 и Т1/2 увеличивались на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение рН желудка составляло 5,2 при приеме одного омепразола и 5,7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.

Ранитидина висмута цитрат. Совместное применение кларитромицина и ранитидина висмута цитрата приводило к повышению плазменной концентрации ранитидина (на 57%), висмута (на 48%) и 14-(R)-гидрокси кларитромицина (на 31%), эти эффекты не были клинически значимыми.

Силденафил, тадалафил, варденафил. Ингибиторы фосфодиэстеразы метаболизируются (по крайней мере, частично) с участием СYРЗА, а СYРЗА может ингибироваться совместно принимаемым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина и силденафила, тадалафила или варденафила может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы. При применении этих лекарственных средств совместно с кларитромицином следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Следует тщательно контролировать концентрации в плазме. Может понадобиться корректировка дозы.

Триазолбензодиазепины. При применении мидазолама совместно с таблетками кларитромицина (500 мг дважды в день) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза при внутривенном введении мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. Применение оромукозального мидазолама, который может обойти предсистемную элиминацию лекарственного средства, скорее всего, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается после внутривенного введения мидазолама, а не перорального. Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются СYРЗА, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от СYРЗА (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Триазолам. Имеются сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность усиления фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Лекарственные средства, совместное применение с которыми не рекомендуется

Производные алкалоидов спорыньи с допаминэргическим действием (бромокриптин, каберголин, лизурид, перголид). Производные алкалоидов спорыньи с допаминергическим действием (бромокриптин, каберголин, лизурид, перголид). При одновременном приеме с кларитромицином возможно повышение плазменных концентраций допамина с риском передозировки.

Альфузозин, дизопирамид. Существует риск повышения концентрации альфузозина в плазме и проявления его побочных эффектов. Также высок риск развития побочных эффектов дизопирамида: тяжелая гипогликемия, удлинение интервала QT, серьезная желудочковая аритмия, включая пируэтную желудочковую тахикардию.

Имеется повышенный риск развития желудочковой аритмии у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.

Фезотеродин. При применении фезотеродина возможно увеличение концентрации в плазме при угнетении метаболизма с риском передозировки.

Галофантрин. Существует повышенный риск развития желудочковой аритмии, включая пируэтную желудочковую тахикардию, при одновременном применении галофантрина с кларитромицином. При необходимости применения данной комбинации необходимо ЭКГ-мониторирование состояния пациента.

Иммуносупрессоры. При одновременном применении иммуносупрессантов (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус) с кларитромицином происходит резкое увеличение их концентрации в крови. Необходим строгий мониторинг концентрации в крови и мониторинг функции почек. Может понадобиться корректировка дозирования.

Иринотекан. Возрастает риск развития побочных эффектов иринотекана из-за повышения концентрации активного метаболита в крови.

Люмефантрин. Существует повышенный риск развития желудочковой аритмии, включая пируэтную желудочковую тахикардию, при совместном применении кларитромицина и люмефантрина. При необходимости применения данной комбинации необходимо ЭКГ-мониторирование состояния пациента.

Ривароксабан. Повышение концентрации ривароксабана в плазме связано с повышенным риском кровотечения.

Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через СYРЗА. В этой популяции угнетение СYРЗА приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов понижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами СYРЗА, такими как кларитромицин.

Лекарственные средства, совместное применение с которыми требует осторожности

Дарифенацин. При совместном применении с кларитромицином возможно повышение концентрации дарифенацина в плазме, что может приводить к развитию побочных реакций. Рекомендуется клиническое наблюдение. Может понадобиться корректировка дозы дарифенацина.

Дабигатран. Существует вероятность увеличения концентрации дабигатрана в плазме с повышенным риском кровотечения. Следует тщательно контролировать концентрации в плазме. Может понадобиться корректировка дозы.

Солифенацин. Возможно повышение концентрации солифенацина в плазме с риском передозировки. Следует тщательно контролировать концентрации в плазме. Может понадобиться корректировка дозы.

Ингибиторы тирозинкиназы. Существует вероятность увеличения риска побочных эффектов ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых СYРЗА. Требуется клиническое наблюдение при одновременном применении с кларитромицином.

Дексаметазон. Возможно повышение концентрации дексаметазона в плазме с риском развития синдрома Кушинга.

Венлафаксин. Возможно повышение концентрации венлафаксина с риском передозировки.

Снотворные лекарственные средства. При одновременном применении с кларитромицином возможно незначительное усиление седативного эффекта золпидема или незначительное усиление седативного эффекта зопиклона.

Другие лекарственные взаимодействия

Аминогликозиды. Рекомендуется осторожность при совместном применении кларитромицина с другими ототоксическими лекарственными средствами, особенно аминогликозидами.

Дигоксин считается субстратом Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен угнетать Pgp. При одновременном применении угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. Сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих кларитромицин совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной интоксикации, в том числе потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин. Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого в существенной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиинозина у детей не сообщалось. Так как кларитромицин при приеме внутрь у взрослых влиял на абсорбцию зидовудина после перорального применения, такого взаимодействия не следует ожидать при внутривенном применении кларитромицина.

Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов СYРЗА, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми СYРЗА (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двунаправленные взаимодействия

Атазанавир. Применение кларитромицина (500 мг дважды в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день), являющихся субстратами и ингибиторами СYРЗА, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-(R)-гидрокси-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в понижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75% для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозы кларитромицина выше, чем 1000 мг в день не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися СYРЗА4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами СYРЗА, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир. Применение кларитромицина (500 мг дважды в день) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг трижды в день), которые являются субстратами и ингибиторами СYРЗА, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и Сmax на 187% в сравнении с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались приблизительно на 40% в сравнении с применением только кларитромицина. Нет необходимости корректирования доз, если оба лекарственных средства применяют одновременно на протяжении ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяется вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин.

Применение при беременности и кормлении грудью

Клиническая безопасность кларитромицина при беременности не установлена. Кладро не следует назначать беременным женщинам, особенно в первые три месяца беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от его применения оправдывает возможный риск для плода. В каждом случае лекарственное средство необходимо применять под прямым наблюдением врача.

На основании результатов, полученных в исследованиях на мышах, крысах, кроликах и обезьянах, нельзя исключать возможность неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона и плода.

Безопасность применения кларитромицина в период лактации не была установлена. Кларитромицин может выделяться в грудное молоко. При необходимости применения Кларибакцина в период кормления грудью следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами на данный момент не изучено. Следует принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и др., что может повлиять на скорость психомоторных реакций.

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с терапией кларитромицином, для взрослых и детей являются боли в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно имеют умеренную интенсивность и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков.

Не было выявлено значительных различий в частоте этих желудочно-кишечных побочных реакций во время клинических испытаний между популяцией пациентов с или без ранее существовавших микобактериальных инфекций.

Побочные реакции классифицированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), и частота неизвестна (частоту установить согласно имеющимся данным невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: целлюлит, кандидоз, вагинальная инфекция; частота неизвестна: псевдомембранозный колит, рожа.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: лейкопения; частота неизвестна: агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто: анафилактоидная реакция, гиперчувствительность; частота неизвестна: анафилактическая реакция, ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто: анорексия, снижение аппетита.

Нарушения психики: часто: бессонница; нечасто: беспокойство; частота неизвестна: психотические расстройства, спутанность сознания, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания, деперсонализация.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто: вестибулярное головокружение, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна: глухота.

Со стороны нервной системы: часто: дисгевзия, головная боль, извращение вкуса; нечасто: потеря сознания, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна: судороги, агевзия, паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны сердца: нечасто: остановка сердца, мерцательная аритмия, удлинение интервала QT, экстрасистолия, сердцебиение; частота неизвестна: желудочковая тахикардия типа «пируэт», желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны сосудов: часто: вазодилатация; частота неизвестна: кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто: астма, носовое кровотечение, эмболия сосудов легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто: эзофагит, гастрит, стоматит, глоссит, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна: острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы; частота неизвестна: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: сыпь, гипергидроз; нечасто: буллезный дерматит, зуд, крапивница; частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, акне.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто: скелетно-мышечная ригидность; частота неизвестна: миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: повышение уровня креатинина крови, повышение уровня мочевины крови; частота неизвестна: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: флебит в месте инъекции; часто: боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции; нечасто: астения.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто: изменение соотношения альбумин/глобулин; частота неизвестна: увеличение значения МНО, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

Дети

Предполагается, что частота, тип и степень выраженности побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с ослабленной иммунной системой

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина длительно для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, и симптомы ВИЧ-инфекции или сопутствующих заболеваний. У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровней АЛТ и АСТ. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У пациентов с ослабленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормативных значений (т.е. резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2-3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение уровней АСТ и АЛТ, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У нескольких пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины в крови.

Сообщение, о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», http://www.rceth.by).

Информация для пациента

Если у вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по медицинскому применению. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Данные о передозировке кларитромицина при внутривенном введении отсутствуют.

Симптомы: прием большой дозы кларитромицина внутрь может вызвать симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

У пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке, что характерно и для других лекарственных средств группы макролидов. В случае передозировки лечение Кладро необходимо отменить и назначить симптоматическую терапию.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды

Код АТХ: J01FA09

Фармакодинамика

Действующим веществом Кладро является кларитромицин. Кларитромицин представляет собой полусинтетический макролидный антибиотик, полученный путем замещения СН3О-группы гидроксильной (ОН) группой в 6-м положении лактонного кольца эритромицина, более точно, кларитромицин - это 6-О-метилэритромицин А. Механизм действия кларитромицина основывается на связывании с 50S-субъединицей рибосомы чувствительных бактерий, что предотвращает транслокацию активированных аминокислот. Кларитромицин подавляет внутриклеточный синтез белка чувствительных к нему микроорганизмов и тем самым оказывает свое антибактериальное действие.

Кларитромицин продемонстрировал высокую эффективность in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у больных в ходе клинической практики. Проявляет высокую эффективность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина для большинства возбудителей, как правило, в два раза ниже, чем МИК эритромицина.

14-гидрокси метаболит кларитромицина, продукт метаболизма исходного препарата, также обладает антимикробной активностью. Метаболит менее активен, чем исходное соединение, для большинства микроорганизмов, включая Mycobacterium spp. Исключением является Haemophilus influenzae, в отношении которого 14-гидрокси-метаболит в два раза более активен, чем исходное соединение.

Данные, полученные in vitro, демонстрируют высокую эффективность кларитромицина в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы А), альфа-гемолитические стрептококки (группа viridans), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes; грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni; микоплазм: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum; анаэробов: Bacteroides fragilis (макролид-чувствительные штаммы), Clostridium perfringens, Peptococcus species, Peptostreptococcus species, Propionibacterium acnes; других микроорганизмов: Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Chlamydia pneumoniae. Кларитромицин проявляет бактерицидные свойства в отношении Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori (активность выше при нейтральном рН) и Campylobacter spp.

Естественно устойчивые виды: аэробные грамотрицательные микроорганизмы – Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

Исследования in vitro и in vivo показали, что бактерицидная активность кларитромицина в первую очередь зависит от концентрации. Кларитромицин становится активным и накапливается в высоких концентрациях в фагоцитах. Постантибиотический эффект in vivo в 2–3 раза сильнее, чем у эритромицина.

Фармакокинетика

Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется при метаболизме первого прохождения, о чем свидетельствует более низкая биодоступность метаболита после внутривенного введения. После внутривенного введения уровень кларитромицина в крови значительно превышает МИК-90 для обычных патогенов, а уровень 14-гидроксикларитромицина превышает необходимые концентрации для важных патогенов, например, Н. influenzae.

Фармакокинетика кларитромицина и 14-гидрокси-метаболита нелинейна; устойчивое состояние достигается к 3 дню внутривенного дозирования. После однократной дозы 500 мг внутривенно в течение 60 минут около 33% кларитромицина и 11% 14-гидроксикларитромицина выводится с мочой через 24 часа.

Однократное внутривенное применение кларитромицина в течение 30 минут приводило к следующим значениям концентрации в плазме:

Следующие результаты измерения кларитромицина в равновесном состоянии в плазме крови были получены в исследовании 39 здоровых добровольцев после внутривенного применения кларитромицина два раза в день:

Распределение

При концентрации кларитромицина в плазме от 0,45 до 4,5 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 72%. Степень связывания уменьшается с увеличением концентрации в плазме.

Экспериментальные исследования и исследования на людях демонстрируют хорошую проницаемость активного вещества в ткани. За исключением центральной нервной системы (или спинномозговой жидкости), в несколько раз более высокие концентрации достигаются во всех других исследуемых тканях и до 10 раз выше, чем соответствующие концентрации эритромицина.

Концентрации кларитромицина в ткани (мг/кг) в равновесном состоянии после перорального приема 2 раза по 250 мг или 2 раза по 500 мг*:

Метаболизм / выведение

Кларитромицин интенсивно метаболизируется, в основном посредством N-деметилирования или окисления в положении 14 молекулы. Гидроксилирование в положении С-14 является стереоспецифичным. Основным метаболитом в плазме является 14-гидрокси-(R)-эпимер кларитромицина с пиковыми концентрациями 0,6 мкг/мл после перорального введения 2 раза по 250 мг кларитромицина. Период полувыведения метаболита составляет от 5 до 6 часов. Небольшие количества дескладинозил-кларитромицина наблюдались в плазме только после высокой пероральной дозы 1200 мг кларитромицина. У здоровых взрослых период полувыведения кларитромицина в плазме после перорального введения 1000 мг в день, разделенных на 2 однократные дозы, составлял 4,5-4,8 часа и, соответственно, 6,9-8,7 часа для 14-гидрокси-кларитромицина.

Нелинейное фармакокинетическое поведение кларитромицина в сочетании с относительным снижением 14-гидроксилирования и N-деметилирования при более высоких дозах указывает на то, что метаболизм кларитромицина насыщается при высоких дозах.

Измерения с радиоактивно меченными веществами показывают, что выведение активного вещества происходит преимущественно с фекалиями (70 - 80%). 20 - 30% выводится из организма через почки в неизмененном виде.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (от 65 до 81 года) наблюдались более высокие концентрации кларитромицина в плазме после перорального приема кларитромицина по 500 мг два раза в день по сравнению с более молодыми пациентами (от 21 до 29 лет). После 5-й дозы Cmax у молодых пациентов составляла 2,4 мкг/мл и 3,28 мкг/мл у пожилых. Период полувыведения составлял 4,9 и 7,7 часа соответственно. То же относится и к 14-гидрокси метаболиту. Эти различия могут быть связаны с физиологическим снижением почечной функции у пожилых людей.

Нарушение функции почек

При пероральном введении кларитромицина по 500 мг два раза в день пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 10 до 122 мл/мин) параметры Cmax, Cmin, t1/2 и AUC были выше. Через 5 дней применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью Cmax составлял 8,3 мкг/мл (клиренс креатинина от 10 до 29 мл/мин). Аналогичные изменения были отмечены для кинетики 14-гидрокси метаболитов. Большинство фармакокинетических параметров имеют четкую корреляцию с клиренсом креатинина.

Печеночная недостаточность

Никаких изменений в фармакокинетике кларитромицина и 14-гидрокси-метаболита не наблюдалось у пациентов с алкогольным повреждением печени легкой степени. Исследования с серьезными нарушениями функции печени не проводились.

Исследования на животных продемонстрировали, что токсичность кларитромицина зависит от дозы и продолжительности лечения. Мишенью токсического воздействия у всех видов была печень; повреждения в печени были обнаружены у собак и обезьян после 14 дней лечения. Однако токсичные дозы у животных были явно выше терапевтических доз, рекомендованных для людей. Сердечно-сосудистые мальформации наблюдались у крыс, получавших кларитромицин в дозе 150 мг/кг/сут.

Исследования мутагенного потенциала in vitro и in vivo были отрицательными.

Не проводилось никаких исследований фертильности при внутривенном введении кларитромицина.

Исследования репродуктивной токсичности продемонстрировали, что кларитромицин в дозах, токсичных для матери, приводил к увеличению частоты выкидышей у кроликов и обезьян. В исследованиях на крысах эмбриотоксичности или тератогенности обнаружено не было. У мышей расщелина неба возникала при дозе в 70 раз больше (1000 мг/кг/день) клинической дозы (частота 3 - 30%).

вспомогательные вещества: лактобионовая кислота, натрия гидроксид (1М раствор).

1 ампула с растворителем содержит 10 мл воды для инъекций.

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Срок годности 3 года. Срок годности комплекта устанавливается по наименьшему сроку годности, входящих в состав комплекта компонентов.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25°С. Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов при температуре не выше 25°С и в течение 48 часов при температуре 2-8°С. Хранить в недоступном для детей месте!

Лиофилизированный порошок во флаконе из прозрачного стекла класса I, укупоренном пробкой из бромбутилкаучука и обкатанном колпачком «флип-офф».

Растворитель (вода для инъекций) 10 мл в ампуле из прозрачного стекла класса I. На горловину ампулы нанесена белая точка излома.

1 флакон с лекарственным средством и 1 ампулу с растворителем вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную с разделителем.

10 флаконов с лекарственным средством вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную с разделителем.

информация отсутствует

По рецепту врача.

Информация о производителе

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма», 223216, Республика Беларусь, Минская обл., Червенский р-н, г.п. Смиловичи, ул. Садовая, 1, тел./факс: (+375) 17 240 26 35, e-mail: rebpharma@rebpharma.by, http://www.rebpharma.by.