Авелокс таблетки покрытые оболочкой 400мг N5

Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит 436,8 мг моксифлоксацина гидрохлорида, что эквивалентно 400,0 мг моксифлоксацина основанию.

Вспомогательные вещества с известным эффектом: таблетка, покрытая оболочкой, содержит 68 мг лактозы моногидрата (= 66,56 мг лактозы) (см. Раздел 4.4)

Полный перечень вспомогательных веществ представлен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые оболочкой

Красные матовые продолговатые выпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с маркировкой «BAYER» на одной стороне и «М400» на другой стороне.

Препарат Авелокс 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, следует применять для лечения следующих бактериальных инфекций у пациентов 18 лет и старше, вызванных чувствительными к моксифлоксацину микроорганизмами (см. раздел 4.4, 4.8 и 5.1).

Моксифлоксацин следует использовать по следующим показаниям, если применение антибактериальных лекарственных препаратов, обычно рекомендуемых для лечения указанных инфекций, нецелесообразно:

• - острый бактериальный синусит

• - обострение хронической обструктивной болезни легких, включая бронхит

Моксифлоксацин следует использовать по следующим показаниям, если применение антибактериальных лекарственных препаратов, обычно рекомендуемых для начального лечения указанных инфекций, нецелесообразно или оказалось неэффективным:

• внебольничная пневмония, исключая пневмонию тяжелой степени тяжести

• неосложненные (от легкой до средней степени тяжести) воспалительные заболевания органов малого таза (в т.ч. сальпингиты и эндометриты), не ассоциированные с тубоовариальным или тазовым абсцессом.

Препарат Авелокс 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, не рекомендуется для монотерапии воспалительных заболеваний органов малого таза легкой и умеренной степени тяжести в связи с увеличением устойчивости гонококков к моксифлоксацину; рекомендуется сочетание с другим соответствующим антибиотиком (например, из группы цефалоспоринов), если устойчивость гонококков к моксифлоксацину не исключается (см. раздел 4.4 и 5.1).

Препарат Авелокс 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, может также использоваться для завершения курса терапии у пациентов с улучшением состояния во время первоначального лечения препаратом Авелокс раствором для внутривенных инфузий при следующих показаниях:

• - внебольничная пневмония;

• - осложненные инфекции кожи и мягких тканей.

Препарат Авелокс 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, не должен использоваться в качестве первоначальной терапии для любого типа инфекции кожи и мягких тканей или тяжелой степени тяжести внебольничной пневмонии.

Необходимо учитывать официальные рекомендации по надлежащему использованию антибактериальных лекарственных препаратов.

Взрослые

Рекомендуемый режим дозирования препарата Авелокс - 400 мг 1 раз в день (1 таблетка).

Почечная/печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, изменения режима дозирования не требуется (см. раздел 5.2).

Нет достаточной информации о применении у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел 4.3).

Особые группы пациентов

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста и пациентов с низкой массой тела не требуется.

Дети и подростки

Моксифлоксацин противопоказан для детей и подростков (до 18 лет). Эффективность и безопасность моксифлоксацина у данной категории не установлена (см. раздел 4.3).

Способ применения

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Возможен прием независимо от приема пищи.

Длительность терапии

Рекомендуемая продолжительность лечения лекарственным препаратом Авелокс 400 мг в таблетках, составляет:

• Обострение хронической обструктивной болезни легких, включая бронхит – 5-10 дней.

• Внебольничная пневмония - 10 дней.

• Острый бактериальный синусит - 7 дней.

• Неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза – 14 дней.

В клинических испытаниях продолжительность лечения препаратом Авелокс 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, достигала 14 дней.

Ступенчатая (внутривенное введение с последующим приемом внутрь) терапия

Во время исследований ступенчатой терапии большинство пациентов переводили с внутривенного на пероральный путь введения моксифлоксацина в течение 4 дней (внебольничная пневмония) или 6 дней (осложненные инфекции кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность лечения ступенчатой (внутривенная - пероральная) терапией составляет 7 – 14 дней для внебольничных пневмоний и 7 – 21 день для осложненных инфекций кожи и подкожных тканей.

Не рекомендуется превышать указанную дозу (400 мг 1 раз в сутки) и продолжительность лечения для каждого показания.

• известная гиперчувствительность к моксифлоксацину, другим хинолонам или любому другому компоненту лекарственного препарата, перечисленным в разделе 6.1

• возраст до 18 лет

• беременность и период лактации (см. раздел 4.6)

• заболевания/повреждения сухожилий, связанные с применением хинолонов, в анамнезе.

Как в доклинических исследованиях, так и в испытаниях на людях при введении моксифлоксацина наблюдались изменения в кардиоэлектрофизиологии, а именно удлинение интервала QT. По причине безопасности лекарственного препарата моксифлоксацин противопоказан пациентам с:

• Врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT

• Нарушениями электролитного баланса, особенно при нескорректированной гипокалиемии

• Клинически значимой брадикардией

• Клинически значимой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка

• Симптоматической аритмией в анамнезе

Моксифлоксацин не следует использовать в сочетании с другими лекарственными препаратами, пролонгирующими интервал QT (см. раздел 4.5).

В связи с недостаточными клиническими данными моксифлоксацин также противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Child-Pugh) и пациентам с увеличенным уровнем трансаминаз >5 раз от верхней границы нормы.

Следует избегать применения моксифлоксацина у пациентов, в анамнезе которых имеется развитие серьезных нежелательных реакций, связанных с приемом хинолонов или фторхинолон-содержащих лекарственных препаратов (см. раздел 4.8). Лечение таких пациентов моксифлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативных вариантов терапии и после тщательной оценки соотношения польза/риск (см. раздел 4.3).

Перед применением моксифлоксацина, особенно в случае легких инфекций, следует оценить соотношение между пользой от лечения и потенциальными рисками, перечисленными в разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении».

Удлинение QTc интервала и состояния, потенциально удлиняющие QTc интервал

Установлено, что моксифлоксацин удлиняет интервал QTc на электрокардиограммах некоторых пациентов. При анализе ЭКГ, полученных при проведении клинических исследований, увеличение корригированного интервала QT составило 6 мсек+/- 26 мсек, 1.4% по сравнению с исходным уровнем. Поскольку женщины по сравнению с мужчинами имеют более длинный интервал QT, они могут быть более чувствительны к лекарственным препаратам, удлиняющим интервал QT. Пожилые пациенты также более подвержены действию лекарственных препаратов, оказывающих влияние на интервал QT.

Моксифлоксацин должен применяться с осторожностью у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые могут снижать уровень калия в крови (см. раздел 4.3 и 4.5).

Моксифлоксацин должен применяться с осторожностью у пациентов с продолжающимися проаритмическими состояниями (особенно у женщин и пожилых пациентов), такими как острая ишемия миокарда или удлинение QT интервала, так как это может привести к увеличению риска развития желудочковых аритмий (включая «пируэт» желудочковую тахикардию) и остановке сердца (см. раздел 4.3). Степень удлинения интервала QT может нарастать с повышением концентрации лекарственного препарата. Поэтому, рекомендованные дозы не должны превышаться.

При появлении признаков и симптомов сердечной аритмии в период лечения моксифлоксацином прием лекарственного препарата следует прекратить и сделать ЭКГ.

Гиперчувствительность/аллергические реакции

В некоторых случаях уже после первого применения лекарственного препарата может развиться гиперчувствительность и аллергические реакции. Анафилактические реакции могут прогрессировать до угрожающего жизни анафилактического шока даже после первого применения лекарственного препарата. В случаях клинических проявлений тяжелых реакций гиперчувствительности моксифлоксацин следует отменить и провести необходимые лечебные мероприятия (в том числе противошоковые).

Тяжелые заболевания печени

При приеме моксифлоксацина сообщалось о случаях фульминантного гепатита, потенциально приводящего к развитию печеночной недостаточности (включая фатальные случаи) (см. раздел 4.8). Пациента следует информировать о том, что в случае появления симптомов печеночной недостаточности, таких как быстро развивающаяся астения, связанная с желтухой, темная моча, склонность к кровотечениям или печеночной энцефалопатии необходимо обратиться к врачу, прежде чем продолжать лечение моксифлоксацином.

В случаях возникновения симптомов дисфункции печени необходимо провести мониторинг функции печени/обследование.

Серьезные буллезные поражения кожи

На фоне лечения моксифлоксацином наблюдались тяжелые кожные нежелательные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона и острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут быть опасными для жизни или летальными (см. раздел 4.8). При назначении препарата, пациентам следует сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и тщательно мониторировать возможность развития данных реакций у пациента. В случае появления признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, моксифлоксацин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение. При развитии у пациента серьезной реакции, например, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона или генерализованного экзантематозного пустулеза на фоне применения моксифлоксацина, лечение этим препаратом не следует больше возобновлять ни при каких обстоятельствах.

Пациенты, предрасположенные к судорожным припадкам

Применение лекарственных препаратов хинолонового ряда сопряжено с возможным риском развития судорожного припадка. Моксифлоксацин следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями ЦНС и с состояниями, подозрительными в отношении вовлечения ЦНС, предрасполагающими к возникновению судорожных припадков или снижающими порог судорожной активности.

Длительные, инвалидизирующие, потенциально необратимые серьезные нежелательные реакции

Были получены сообщения о развитии очень редких, длительных (продолжающихся месяцы или годы), инвалидизирующих, потенциально необратимых серьезных нежелательных реакций, с воздействием на различные, иногда несколько систем организма человека (костно-мышечную, нервную и психическую системы, органы чувств), у пациентов, получавших хинолоны или фторхинолоны, независимо от их возраста и предшествующих факторов риска. При появлении первых признаков и симптомов любой серьезной нежелательной реакции, следует немедленно прекратить прием моксифлоксацина и обратиться к врачу.

Периферическая невропатия

Сообщалось о случаях развития сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводящей к возникновению парестезий, гипестезий, дизестезий и слабости у пациентов, получавших хинолоны или фторхинолоны. Пациентов, которым проводится лечение препаратом Авелокс, следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу перед продолжением лечения в случае возникновения симптомов нейропатии, таких как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость для предотвращения развития потенциально необратимых состояний (см. раздел 4.8).

Психические реакции

Даже после первого введения фторхинолонов, включая моксифлоксацин, могут развиваться психотические симптомы. В очень редких случаях депрессия и психотические реакции вызывали суицидальные мысли и самоагрессию, в том числе попытки самоубийства (см. раздел 4.8). В случае, если у пациента развиваются указанные реакции, прием препарата Авелокс следует прекратить и принять соответствующие меры. Рекомендуется осторожность при приеме препарата Авелокс пациентами с психотическими состояниями или пациентами с психическими заболеваниями в анамнезе.

Диарея, включая колит, ассоциированные с приемом антибиотиков

Применение антибактериальных лекарственных препаратов широкого спектра действия, включая моксифлоксацин, сопряжено с риском развития антибиотик-ассоциированной диареи и колита, в том числе псевдомембранозного колита, вызванного *Clostridium difficile*, от легкой степени до случаев со смертельным исходом. Этот диагноз следует иметь в виду у пациентов, у которых на фоне лечения моксифлоксацином или после его окончания наблюдается тяжелая диарея. В этом случае немедленно должна быть назначена соответствующая терапия. Пациентам, у которых наблюдается тяжелая диарея, противопоказаны лекарственные препараты, ингибирующие перистальтику кишечника.

Пациенты с миастенией Гравис

Препарат Авелокс следует использовать с осторожностью у больных с миастенией Гравис, поскольку лекарственный препарат может обострять симптомы данного заболевания.

Тендинит и разрыв сухожилия

Тендинит и разрыв сухожилия (особенно, ахиллова сухожилия), иногда двусторонний, могут возникать уже в течение 48 часов после начала лечения хинолонами и фторхинолонами, а также в течение нескольких месяцев после прекращения лечения (см. раздел 4.3 и 4.8). Риск развития тендинита и разрыва сухожилия повышается у пожилых пациентов, у пациентов с почечной недостаточностью, трансплантацией паренхиматозных органов, получающих одновременно терапию кортикостероидами. Следует избегать одновременного применения кортикостероидов и фторхинолонов.

При появлении первых признаков тендинита (например, болезненный отек, воспаление) следует прекратить прием моксифлоксацина и рассмотреть альтернативное лечение. Пораженную конечность(и) следует надлежащим образом пролечить (например, иммобилизация конечности). Не следует использовать кортикостероиды при появлении признаков тендинопатии.

Аневризма и расслоение аорты, и регургитация/недостаточность сердечного клапана

В эпидемиологических исследованиях отмечалось увеличение риска развития аневризмы и расслоения аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, регургитации аортального и митрального клапана после применения фторхинолонов. Были получены сообщения о развитии аневризмы и расслоения аорты, иногда осложнённых разрывом (включая случаи с летальным исходом), регургитации/недостаточности сердечных клапанов у пациентов, принимавших фторхинолоны (см. раздел 4.8).

Таким образом, фторхинолоны следует использовать только после тщательной оценки пользы и риска и после рассмотрения других терапевтических вариантов у пациентов с соответствующим семейным анамнезом аневризмы или врожденного порока сердечного клапана, или у пациентов, у которых ранее диагностирована аневризма аорты и / или расслоение аорты или заболевание сердечного клапана, или при наличии других факторов риска либо предрасполагающих состояний:

• одновременно аневризма и расслоение аорты, и регургитация/недостаточность сердечного клапана (например, патология соединительной ткани, такая как синдром Марфана или синдром Элерса-Данло, синдром Тернера, болезнь Бехчета, гипертония, ревматоидный артрит), либо дополнительно

• аневризма и расслоение аорты (например, сосудистые заболевания, такие как артрит Такаясу или гинатоклеточный артрит, или известный атеросклероз, или синдром Шегрена), либо дополнительно

• регургитация/недостаточность сердечного клапана (например, инфекционный эндокардит).

Риск развития аневризмы и расслоения аорты, и ее разрыв, может быть повышен у пациентов, одновременно принимающих системные кортикостероиды.

В случае появления внезапной боли в животе, груди или спине пациенты должны немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления острой одышки, нового приступа учащенного сердцебиения, абдоминального отека или отека нижних конечностей.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пожилые пациенты с нарушением функции почек должны применять моксифлоксацин с осторожностью, если они не могут обеспечить достаточное потребление жидкости, так как дегидратация повышает риск развития почечной недостаточности.

Нарушение зрения

При снижении остроты зрения или возникновении других симптомов, связанных со зрением, следует немедленно обратиться за консультацией к офтальмологу (см. разделы 4.7 и 4.8).

Дисгликемия

При применении препарата Авелокса, как и всех фторхинолонов, сообщалось о нарушениях уровня глюкозы в крови, включая как гипогликемию, так и гипергликемию (см. раздел 4.8). У применявших препарат Авелокс пациентов дисгликемия наблюдалась преимущественно у пожилых пациентов, страдающих сахарным диабетом, получавших сопутствующую терапию пероральным гипогликемическим препаратом (например, производными сульфонилмочевины) или инсулином. Сообщалось о случаях гипогликемической комы. У пациентов, страдающих сахарным диабетом, рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Реакции фоточувствительности

При применении хинолонов отмечаются реакции фоточувствительности. Однако, при проведении доклинических, клинических исследований, а также при применении моксифлоксацина в практике риск реакций фоточувствительности был меньше. Тем не менее, пациенты, получающие моксифлоксацин, должны избегать прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения.

Пациенты с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Пациенты, имеющие в семейном анамнезе либо уже существующую недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, предрасположены к гемолитическим реакциям при лечении хинолонами. Поэтому моксифлоксацин должен использоваться с осторожностью у данной категории пациентов.

Пациенты с воспалительными заболеваниями органов малого таза

Для пациенток с осложненными воспалительными заболеваниями органов малого таза (например, связанными с тубоовариальными или тазовыми абсцессами), для которых показано внутривенное лечение, прием препарата Авелокс в таблетках по 400 мг не рекомендуется.

Воспалительные заболевания тазовых органов могут быть вызваны *Neisseria gonorrhoeae*, устойчивыми к фторхинолонам. Поэтому в случаях эмпирического лечения моксифлоксацин следует сочетать с другими соответствующими антибиотиками (например, из группы цефалоспоринов), если невозможно исключить устойчивость гонококков *Neisseria gonorrhoeae* к моксифлоксацину. Если после 3 дней лечения не достигнуто клиническое улучшение, терапия должна быть пересмотрена.

Пациенты с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей

Клиническая эффективность моксифлоксацина не доказана в лечении инфекций при тяжелых ожогах, фасцитах и инфицированной «диабетической стопе» с остеомиелитом.

Влияние на биологические тесты

Прием моксифлоксацина может оказывать влияние на проведение культурального теста по обнаружению Микобактерий (*Mycobacterium spp*.). Поскольку препарат Авелокс подавляет рост микобактерий, это приводит к получению ложноотрицательных результатов у пациентов, принимающих лекарственный препарат.

Пациенты с инфекциями, вызванными золотистым стафилокком

Моксифлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных золотистым стафилококком, резистентным к метициллину (MRSA). При подозрении, а также при подтвержденной инфекции, вызванной MRSA, необходимо начинать лечение соответствующими антибактериальными препаратами (см. раздел 5.1).

Применение у детей

Из-за нежелательных эффектов повреждения хрящей молодых животных (см. раздел 5.3) противопоказано применение препарата Авелокс у детей и подростков до 18 лет (см. раздел 4.3).

Вспомогательные вещества

Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, общим дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать указанный лекарственной препарат.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, т.е. незначительное количество.

Нельзя исключать возможность аддитивного эффекта моксифлоксацина и других лекарственных препаратов, пролонгирующих интервал QT. Это может увеличить риск развития желудочковых аритмий, в том числе двунаправленной тахикардии. Как следствие, прием моксифлоксацина с любым из нижеперечисленных лекарственных препаратов противопоказан (см. раздел 4.3):

• Антиаритмические лекарственные препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид)

• Антиаритмические лекарственные препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид)

• Нейролептические лекарственные препараты (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд)

• Трициклические антидепрессанты

• Некоторые противомикробные лекарственные препараты (саквинавир, спарфлоксацин, внутривенный эритромицин, пентамидин, противомалярийные лекарственные препараты, особенно галофантрин)

• Некоторые антигистаминные лекарственные препараты (терфенадин, астемизол, мизоластин)

• Прочие (цизаприд, внутривенный винкамин, бепридил, дифеманил)

Моксифлоксацин должен применяться с осторожностью у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые могут снижать уровень калия в крови (петлевые и тиазидные диуретики, слабительные и клизма [в больших дозах], кортикостероиды, амфотерицин В) или лекарственные препараты для лечения клинически значимой брадикардии.

Следует соблюдать интервал около 6 часов между приемом моксифлоксацина и приемом лекарственных препаратов, содержащих двухвалентные или трехвалентные катионы (например, антацидные лекарственные препараты, содержащие магний или алюминий, таблетки диданозина, сукральфат и лекарственные препараты, содержащих железо или цинк).

Одновременный прием активированного угля и 400 мг моксифлоксацина приводит к выраженному уменьшению абсорбции и снижению системной биодоступности лекарственного препарата (более чем на 80%). Поэтому одновременный приём данных лекарственных препаратов не рекомендуется (за исключением случаев передозировки (см. раздел 4.9)).

При назначении повторных доз моксифлоксацина у здоровых лиц максимальная концентрация дигоксина увеличивалась приблизительно на 30%, при этом соотношение площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) и минимальная концентрация дигоксина не изменяются. Не требуется соблюдения мер предосторожности при одновременном приеме с дигоксином.

В исследованиях с участием добровольцев, страдающих диабетом, одновременное пероральное применение моксифлоксацина и глибенкламида приводило к снижению максимальной концентрации глибенкламида в плазме примерно на 21%. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может привести к незначительной кратковременной гипергликемии. Однако наблюдаемые для глибенкламида изменения фармакокинетики не приводили к изменениям фармакодинамических параметров (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Таким образом, не обнаружено клинически релевантного взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом.

Изменение значения МНО (международного нормализованного отношения)

У пациентов, получавших пероральные антибактериальные лекарственные препараты, особенно фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, котримоксазол и некоторые цефалоспорины, отмечались многочисленные случаи повышения антикоагулянтной активности. Факторами риска являются инфекционные заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс), возраст и общее состояние пациента. В связи с этими обстоятельствами трудно оценить, вызывает инфицирование или лечение отклонения показателя МНО. В качестве меры предосторожности возможен более частый мониторинг МНО. В случае необходимости следует провести надлежащие корректировки дозы приема антикоагулянта.

Подтверждено отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином и не требуется коррекция дозы при совместном применении с ранитидином, пробеницидом, пероральными контрацептивами, кальцийсодержащими лекарственными препаратами, морфином (парентерально), теофиллином, циклоспорином или итраконазолом.

Исследования *in vitro* с ферментами цитохрома Р450 человека подтвердили вышесказанное. Принимая во внимание указанные результаты, метаболическое взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятно.

Взаимодействие с пищей

Всасывание моксифлоксацина не изменяется при одновременном приеме пищи (включая молочные продукты).

Беременность

Безопасность применения моксифлоксацина при беременности не установлена. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности (см. раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение моксифлоксацина в период беременности противопоказано, в связи с показанным в экспериментах риском повреждения фторхинолонами хрящей суставов в период роста незрелых животных и с описанными случаями обратимых повреждений суставов у детей, принимавших некоторые фторхинолоны (см. раздел 4.3).

Грудное вскармливание

Данные о применении у женщин в период лактации и кормления грудью отсутствуют. Доклинические данные указывают на выделение небольшого количества моксифлоксацина с молоком. В связи с отсутствием данных о применении у женщин и показанным в экспериментах риском повреждения фторхинолонами хрящей суставов в период роста незрелых животных, кормление грудью противопоказано при терапии моксифлоксацином (см. раздел 4.3).

Фертильность

Исследования на животных не выявили снижения фертильности (см. раздел 5.3).

Изучение влияния моксифлоксацина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Однако, прием фторхинолонов, включая моксифлоксацин, может привести к нарушению способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за реакций со стороны нервной системы (например, головокружения; острой преходящей потери зрения, см. раздел 4.8); или острой и кратковременной потери сознания (обморок) (см. раздел 4.8). Пациентам необходимо посмотреть на реакцию во время лечения моксифлоксацином до управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных при применении моксифлоксацина 400 мг в клинических исследованиях и пострегистрационных наблюдениях (внутрь, при ступенчатой терапии), распределённые по частоте, представлены ниже.

Все нежелательные реакции встречались с частотой ниже 3%, за исключением тошноты и диареи.

В каждой частотной группе нежелательные эффекты перечислены в порядке убывания тяжести.

Частоту определяют следующим образом:

часто (от ≥ 1/100 до < 1/10),

нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100),

редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000),

очень редко (<1/10000),

частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным)

* Были получены сообщения о развитии очень редких, длительных (продолжающихся месяцы или годы), инвалидизирующих, потенциально необратимых серьезных нежелательных реакций с воздействием на различные, иногда несколько систем организма человека и органы чувств (включая нежелательные реакции, такие как тендинит, разрыв сухожилия, артралгии, боли в конечностях, нарушение походки, невропатии, ассоциированные с парестезией, депрессия, слабость, нарушение памяти, сна, слуха, зрения, вкуса и обоняния), взаимосвязанные с применение хинолонов и фторхинолонов, в некоторых случаях независимо от наличия предшествующих факторов риска (см. раздел 4.4).

** Были получены сообщения о случаях развития аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненных разрывом (включая случаи с летальным исходом), регургитации / недостаточности сердечного клапана у пациентов, принимавших фторхинолоны (см. раздел 4.4).

Следующие нежелательные эффекты, которые были очень редкими при лечении другими фторхинолонами, также могут возникнуть при приеме моксифлоксацина: повышение внутричерепного давления (в том числе псевдотумор головного мозга), гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия, рабдомиолиз, светочувствительные реакции (см. раздел 4.4).

Сообщение о нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это способствует непрерывному мониторингу соотношения польза/риск лекарственного препарата.

Обо всех подозреваемых нежелательных реакциях следует сообщать согласно рекомендациям УП «Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства Здравоохранения Республики Беларусь, размещенным на портале ЦЭИЗ по эл. адресу http://www.rceth.by.

При передозировке не требуется особых мер противодействия. В случае передозировки проводится симптоматическая терапия. В связи с возможным удлинением интервала QT следует проводить ЭКГ-мониторинг. При одновременном применении активированного угля и моксифлоксацина внутрь в дозе 400 мг системная биодоступность лекарственного препарата снижается более чем на 80%. Использование активированного угля для лечения передозировки при пероральном приеме лекарственного препарата может быть целесообразным для предотвращения чрезмерного увеличения системного воздействия моксифлоксацина.

Фармакотерапевтическая группа: Антибактериальные средства для системного применения. Антибактериальные средства, производные хинолона. Фторхинолоны.

Код АТС J01MA14

Механизм действия

Моксифлоксацин имеет активность *in vitro* против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных организмов.

Бактерицидное действие лекарственного препарата обусловлено ингибированием обоих типов топоизомеразы II (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV) – важных ферментов, контролирующих репликацию, транскрипцию и репарацию ДНК микробной клетки.

Установлено, что С8-метокси-группа в структуре моксифлоксацина повышает активность против грамположительных микроорганизмов и способствует снижению развития мутантов селекции резистентных грамположительных бактерий по сравнению с С8-Н-группой. Наличие азабициклоструктуры в положении С-7 в структуре предотвращает активный эффлюкс, связанный с генами *NorA* или *pmrA*, наблюдаемый у определенных грамположительных бактерий.

Фармакодинамические исследования продемонстрировали концентрационнозависимую бактерицидную активность.

Минимальные бактерицидные концентрации лекарственного препарата в целом близки к минимальным ингибирующим концентрациям (МИК).

Влияние на кишечную микрофлору человека

В исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечались следующие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина: снижение концентраций *Escherichia coli*, *Bacillus spp.*, *Enterococcus spp.*, *Klebsiella spp.*, а также анаэробов *Bacteroides vulgatus*, *Bifidobacterium spp.*, *Eubacterium spp. и Peptostreptococcus spp.*. Для *Bacteroides fragilis* наблюдалось увеличение концентрации. Эти изменения были обратимыми в течение двух недель.

Механизм резистентности

Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам не нарушают антибактериальную активность моксифлоксацина. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проникновения (для *Pseudomonas aeruginosa*) и механизмы оттока, могут влиять на чувствительность к моксифлоксацину.

В исследованиях *in vitro* показано, что резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путем множественных мутаций в обоих типах топоизомеразы II, ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Моксифлоксацин является слабым субстратом для механизмов активного оттока в грамположительных микроорганизмах.

Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее, некоторые устойчивые к другим хинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняют чувствительность к моксифлоксацину.

Пределы чувствительности

Клинические предельные значения МИК и диаметра зоны подавления роста микроорганизмов методом дисков для моксифлоксацина по данным EUCAST (01.01.2012):

Вы абсолютно правы, приношу свои извинения за допущенную ошибку. Я пересмотрел документ и воссоздал таблицу из пункта 5.1 с полным сохранением её оригинальной структуры и оформления. **Клинические предельные значения МИК и диаметра зоны подавления роста микроорганизмов методом дисков для моксифлоксацина по данным EUCAST (01.01.2012):**

Streptococcus pneumonia ≤ 0,5 > 0,5 ≥ 22^A,C < 22^A,CStreptococcus группы A, B, C, G ≤ 0,5 > 0,5 ≥ 19^A,C < 19^A,CHaemophilus influenzae ≤ 0,125 > 0,125 ≥ 28^D,E < 28^D,EMoraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,25 ≥ 26^D,E < 26^D,EEnterobacterales ≤ 0,25 > 0,25 ≥ 22 < 22 Corynebacterium spp. ≤ 0,5 > 0,5 ≥ 25 < 25 Фармакокинетические/фармакодинамические (невидоспецифические) пограничные значения ≤ 0,25 > 0,25 —

* Пределы, не относящиеся к видам, в основном определялись на основании фармакокинетических/фармакодинамических данных, и они являются независимыми от распределения МИК отдельных видов. Они используются только для видов, для которых не указаны специфичные пределы и не используются в отношении видов, для которых еще следует определить критерии интерпретации.

Микробиологическая чувствительность

Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.

В случае, когда местное доминирование резистентности оказывается настолько сильным, что влияние определенного лекарственного препарата, по меньшей мере, на некоторые виды инфекционных возбудителей остается под вопросом, следует обращаться за консультацией к эксперту по вопросам антибиотикорезистентности.

Виды, обычно чувствительные

Аэробные грамм-положительные микроорганизмы

• *Gardnerella vaginalis*
• *Staphylococcus aureus** (метициллин-чувствительный)
• *Streptococcus agalactiae* (Группа B)
• Группа *Streptococcus milleri** (*S.anginosus, S.constellatus* и *S.intermedius*)
• *Streptococcus pneumonia**
• *Streptococcus pyogenes** (Группа А)
• Группа *Streptococcus viridans* (*S.viridans, S. mutans, S.mitis, S.sanguinis, S.salivaris, S.thermophilus*)

Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы

• *Acinetobacter baumanii*
• *Haemophilus influenzae**
• *Haemophilus parainfluenzae**
• *Legionella pneumophila*
• *Moraxella (Branhamella) catarrhalis**

Анаэробные микроорганизмы

• *Fusobacterium spp.*
• *Prevotella spp.*

“Другие” микроорганизмы

• *Chlamydophila (Chlamydia) pneumonia*
• *Chlamydia trachomatis**
• *Coxiella burnetii*
• *Mycoplasma genitalum*
• *Mycoplasma hominis*
• *Mycoplasma pneumoniae**

Виды, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности

Аэробные грамм-положительные микроорганизмы

• *Enterococcus faecalis**
• *Enterococcus faecium**
• *Staphylococcus aureus* (метициллин-резистентный)+

Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы

• *Enterobacter cloacae**
• *Escherichia coli**#
• *Klebsiella pneumonia**#
• *Klebsiella oxytoca*
• *Neisseria gonorrhoea* *+
• *Proteus mirabilis**

Анаэробные микроорганизмы

• *Bacteroides fragilis**
• *Peptostreptococcus spp.**

По своей природе резистентные микроорганизмы

Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы

• *Pseudomonas aeruginosa*

* Чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными.

#РСБЛ-продуцирующие штаммы часто имеют резистентность к фторхинолонам.

+ резистентность к моксифлоксацину составляет более 50%.

Всасывание и биодоступность

При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91%.

Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 до 800 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней является линейной. После однократного приема 400 мг моксифлоксацина максимальная концентрация (Стах) в крови достигается в течение 0.5-4 часов и составляет 3.1 мг/л. Максимальная и минимальная концентрации в плазме в равновесном состоянии (400 мг однократно ежедневно) были 3.2 и 0.6 мг/л, соответственно. В равновесном состоянии воздействие лекарственного средства в пределах интервала дозирования примерно на 30% выше, чем после первой дозы.

Распределение

Моксифлоксацин очень быстро распределяется во внесосудистом русле; после приема 400 мг соотношение площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) составляет 35 мг·ч/л. Равновесный объем распределения (Vss) моксифлоксацина приблизительно 2 л/кг. В исследованиях *in vitro* и *ex vivo* связывание моксифлоксацина с белками составило примерно 40-42% независимо от концентрации лекарственного препарата. Моксифлоксацин в основном связывается с альбуминами плазмы.

После перорального приема однократной дозы моксифлоксацина 400 мг наблюдали следующие максимальные концентрации (среднее геометрическое):

* внутривенное однократное введение 400 мг

¹ данные через 10 часов после применения

² концентрация несвязанного лекарственного препарата

³ концентрация через 3- 36 часов

⁴ в конце инфузии

Метаболизм

После прохождения 2-ой фазы биотрансформации моксифлоксацин выводится из организма почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). Данные метаболиты применимы только по отношению к организму людей и не обладают антимикробной активностью.

Во время исследований *in vitro* и клинических исследований фазы І не наблюдалось метаболических фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными препаратами, подвергающимися І фазе биотрансформации при участии ферментов системы цитохрома Р450. Признаки окислительного метаболизма отсутствуют.

Выведение

Период полувыведения моксифлоксацина составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после приема в дозе 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Почечный клиренс составляет примерно 24-53 мл/мин, что предполагает частичную канальцевую реабсорбцию лекарственного препарата в почках.

После приема дозы 400 мг выведение с мочой (около 19% - лекарственный препарат в неизмененном виде, около 2,5% - М1 и около 14% - М2) и калом (около 25% - лекарственный препарат в неизмененном виде, около 36% - М1 и отсутствие вывода в виде М2) в целом составило около 96%.

Сочетанное применение моксифлоксацина с ранитидином и пробенецидом не влияет на почечный клиренс лекарственного препарата.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой массой тела

У здоровых добровольцев с низкой массой тела (в частности, у женщин) и у здоровых добровольцев пожилого возраста наблюдалась более высокая концентрация лекарственного препарата в плазме крови.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина >20 мл/мин/1,73 кв.м) не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина. При снижении функции почек концентрация М2 метаболита (глюкуронида) возрастает в 2,5 раза (с клиренсом креатинина <30 мл/мин/1,73 кв.м).

Нарушение функции печени

Исследования фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью (класс А, В по классификации Child-Pugh) не позволяют сделать окончательные выводы об изменениях по сравнению со здоровыми добровольцами. Нарушение функции печени было связано с большей концентрацией М1 в плазме крови, в то время как концентрация активного вещества лекарственного препарата была сравнима с концентрацией у здоровых добровольцев. Нет достаточного опыта клинического применения у пациентов с нарушениями функций печени.

У мышей и обезьян наблюдалось воздействие на кроветворную систему (незначительное уменьшение количества эритроцитов и тромбоцитов). Как и для других фторхинолонов, гепатотоксичность (повышение активности печеночных ферментов и вакуольная дегенерация) наблюдалась у мышей, обезьян и собак. У обезьян отмечалось токсическое поражение ЦНС (судороги). Данные эффекты проявлялись только после введения высоких доз моксифлоксацина или после длительного применения.

В исследованиях генотоксичности *in vitro* было показано, что моксифлоксацин, как и другие хинолоны, проявляет мутагенную активность, как на бактериальных клетках, так и на клетках млекопитающих. Так как эти эффекты можно объяснить взаимодействием с гиразой в бактериальной клетке и при более высоких концентрациях – с топоизомеразой II в клетках млекопитающих, можно установить пороговую концентрацию для генотоксичности. В исследованиях *in vivo*, никаких признаков генотоксичности обнаружено не было несмотря на то, что использовались очень высокие дозы моксифлоксацина. Таким образом, обеспечивается достаточный запас в терапевтической дозе для человека. Моксифлоксацин не оказывал канцерогенного эффекта в ходе проведенного на крысах исследования воздействия, способствующего росту опухоли.

Многие хинолоны фотореактивны и могут индуцировать фототоксический, фотомутагенный и фотокарциногенный эффекты. В то же время, в комплексной программе исследований *in vitro* и *in vivo* было доказано, что моксифлоксацин не обладает фототоксическими и фотокарциногенными свойствами. При тех же условиях другие хинолоны индуцируют указанные эффекты.

В высоких концентрациях моксифлоксацин подавляет быстрый компонент калиевого тока задержанного выпрямления и может вызывать удлинение интервала QT. В токсикологических исследованиях, проведенных на собаках, применение внутрь доз ≥ 90 мг/кг, приводящих к плазменным концентрациям ≥ 16 мг/л, вызывало удлинение интервала QT, но других изменений, в частности появления аритмий, не наблюдалось. Только после внутривенного введения очень высоких кумулятивных доз, превышающих терапевтическую дозу у человека в 50 раз (> 300 мк/кг), приводящих к плазменным концентрациям ≥ 200 мг/л (более чем 40-кратное превышение терапевтического уровня), наблюдались обратимые вентрикулярные аритмии без летального исхода.

Как известно, хинолоны вызывают повреждения в хряще основных диартродиальных суставов у неполовозрелых животных. Минимальная доза моксифлоксацина для приема внутрь, вызывающая хондротоксичность у неполовозрелых собак, в четыре раза превышала максимально рекомендованную терапевтическую дозу в 400 мг.

В исследованиях токсичности на крысах и обезьянах (прием достигал шести месяцев) не было обнаружено никаких признаков окулотоксичности. У собак высокие пероральные дозы (≥ 60 мг/кг) приводили к плазменным концентрациям ≥ 20 мг/л, вызывая изменения в электроретинограмме и в отдельных случаях атрофию сетчатки.

При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию у крыс, кроликов и обезьян получены данные о возможности проникновения моксифлоксацина через плаценту. Исследования, проводимые на крысах (при применении моксифлоксацина внутрь и в/в) и обезьянах (при применении моксифлоксацина внутрь), не выявили тератогенного действия моксифлоксацина и его влияния на фертильность.

Небольшое увеличение частоты развития позвоночной или реберной мальформации наблюдалось у плодов кроликов, но только при дозе (20 мг/кг в/в), что связано с сильным токсическим действием на организм матери.

Выявлено увеличение числа выкидышей у обезьян и кроликов при применении моксифлоксацина в терапевтической дозе.

У крыс наблюдалось уменьшение веса плодов, небольшое увеличение длительности периода беременности, увеличение числа выкидышей и спонтанной активности потомства обоих полов при применении моксифлоксацина, доза которого в 63 раза превышала рекомендованную.

Ядро таблетки:

целлюлоза микрокристаллическая

натрия кроскармеллоза

лактозы моногидрат

магния стеарат

Оболочка таблетки:

гипромеллоза (15 сР)

макрогол 4000

оксид железа красный (Е172)

диоксид титана (Е171)

Не применимо.

5 лет. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке.

По 5 таблеток в блистер из фольги алюминиевой и ПА/Ал/ПВХ или из фольги алюминиевой и бесцветного или белого цвета ПП. По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

По рецепту.

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1, 51373 Леверкузен, Германия

Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Germany