Трамадол: история, реальность и границы применения.

Трамадол занимает особое место среди опиоидных анальгетиков. Его история — это пример того, как препарат, созданный с благой целью, постепенно раскрывал свою двойственную природу. Сегодня, спустя почти полвека после появления на рынке, мы знаем о нем значительно больше, чем в начале, и это знание заставляет относиться к нему с осторожностью.

Появление на рынке: в поисках «безопасного опиоида».

Трамадол был синтезирован в 1962 году в исследовательских лабораториях немецкой фармацевтической компании Grünenthal GmbH. Изначальная задача звучала амбициозно: создать анальгетик, который обладал бы достаточной силой для лечения умеренной и выраженной боли, но при этом имел бы значительно меньший наркотический потенциал и меньшее угнетение дыхания, чем классические опиоиды, такие как морфин.

В 1977 году трамадол вышел на рынок Западной Германии под торговым названием «Tramal». В первые годы распространения трамадол часто воспринимался как менее опасная альтернатива сильным опиоидам, поскольку ожидались меньший риск злоупотребления и менее выраженное угнетение дыхания. Последующий опыт показал, что эти преимущества ограничены и не исключают зависимости, передозировки и серьезных лекарственных взаимодействий. 

Фармакология: почему трамадол «другой»?

Чтобы понять сильные и слабые стороны трамадола, необходимо представлять его необычный механизм действия.

Трамадол — это рацемическая смесь двух энантиомеров, каждый из которых вносит свой вклад в обезболивание. Основной эффект связан с двумя путями:

1. Опиоидный путь. Один из метаболитов трамадола (O-дезметилтрамадол, или M1) связывается с μ-опиоидными рецепторами в центральной нервной системе. Именно этот механизм отвечает за мощное обезболивание. Важно: M1 образуется в печени с помощью фермента CYP2D6, и от активности этого фермента напрямую зависит сила анальгезии. У людей с генетически низкой активностью CYP2D6 (так называемых «медленных метаболизаторов») трамадол работает слабо. У людей с высокой активностью — наоборот, эффект может быть слишком выраженным.

2. Моноаминовый путь. Трамадол подавляет обратный захват серотонина и норадреналина в синапсах нисходящих тормозных путей боли. Это сближает его с антидепрессантами группы СИОЗСН (например, венлафаксином). Благодаря этому компоненту трамадол может быть эффективен при некоторых видах нейропатической боли, где чистые опиоиды работают хуже.

Именно это сочетание — опиоид плюс ингибитор обратного захвата моноаминов — создает как терапевтическую ценность препарата, так и его специфические риски.

Что мы знаем сегодня: корректировка ранних представлений.

Современный взгляд на трамадол значительно более сдержан, чем тот, что существовал при его запуске.

1. Зависимость реальна. Утверждение о минимальном наркотическом потенциале не выдержало проверки временем. Трамадол действительно реже вызывает эйфорию и зависимость, чем морфин или оксикодон, но при длительном применении физическая и психологическая зависимость развивается достаточно часто. Синдром отмены может быть тяжелым и включает как опиоидные, так и антидепрессантные черты: тревога, бессонница, потливость, мышечные боли, акатизия, парестезии.

2. Угнетение дыхания есть, но оно ниже. Трамадол действительно меньше угнетает дыхание, чем морфин, в эквианальгетических дозах, но это преимущество не абсолютно. Риск возрастает у пожилых, при почечной недостаточности, при сочетании с алкоголем, бензодиазепинами или другими седативными средствами.

3. Серотониновый синдром. Это, пожалуй, самое недооцененное осложнение. Поскольку трамадол ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина, его сочетание с антидепрессантами (СИОЗС, СИОЗСН, ингибиторами МАО) или с другими серотонинергическими препаратами может спровоцировать серотониновый синдром — жизнеугрожающее состояние с гипертермией, ригидностью, миоклонусом и нестабильностью вегетативной нервной системы.

4. Снижение судорожного порога. Трамадол увеличивает риск судорог. Это особенно актуально для пациентов с эпилепсией, черепно-мозговой травмой в анамнезе, а также для тех, кто принимает препараты, снижающие судорожный порог (например, некоторые нейролептики или антидепрессанты).

5. Индивидуальная вариабельность эффекта. Генетика CYP2D6 объясняет, почему у одного пациента трамадол работает отлично, а у другого — почти бесполезен. Как написано в инструкции к препарату «У пациентов с недостаточной активностью (пациенты с «медленным» метаболизмом) или отсутствием этого фермента получение адекватного обезболивающего эффекта невозможно. Согласно оценкам, примерно у 7% представителей европеоидной расы может наблюдаться недостаточность активности этого фермента. В то же время у пациентов с «быстрым» метаболизмом существует риск развития нежелательных эффектов опиоидной токсичности даже при применении трамадола в рекомендованных дозах». В клинической практике это означает, что отсутствие эффекта у пациента не должно автоматически вести к бесконечному повышению дозы; возможно, препарат просто не подходит данному человеку.

Где использование трамадола оправдано?

Несмотря на перечисленные риски, трамадол сохраняет свою нишу в терапии боли.

Острая и подострая боль умеренной интенсивности. Трамадол хорошо подходит для коротких курсов после травм, небольших операций, стоматологических вмешательств, когда нестероидные противовоспалительные препараты не имеют достаточного эффекта, а сильные опиоиды будут явно лишними.

Хроническая боль с нейропатическим компонентом. Благодаря моноаминовому механизму трамадол может быть полезен при диабетической полинейропатии, постгерпетической невралгии, радикулопатии, когда другие препараты первой линии (габапентиноиды, антидепрессанты) не дали достаточного эффекта или плохо переносятся.

Онкологическая боль (вторая ступень обезболивания). Трамадол традиционно занимает место на второй ступени лестницы ВОЗ — между неопиоидными анальгетиками и сильными опиоидами. У онкологических пациентов с умеренной болью он может быть разумным промежуточным выбором перед переходом на морфин.

Остеоартрит. У пациентов, которым противопоказаны НПВП (язвенная болезнь, хроническая болезнь почек, высокий сердечно-сосудистый риск), трамадол короткими курсами может служить альтернативой, хотя его длительное применение при скелетно-мышечной боли все чаще рассматривается как нежелательное.

Кому трамадол бесполезен или вреден?

Есть категории пациентов, у которых назначение трамадола либо не даст эффекта, либо создаст неоправданный риск.

1. Пациенты с сильной острой болью. При инфаркте миокарда, почечной колике, тяжелой травме, после обширных операций трамадол не способен обеспечить достаточную анальгезию. Здесь показаны более мощные опиоиды (морфин, фентанил), а попытка «насытить» боль трамадолом ведет к росту токсичности без адекватного обезболивания.

2. Генетически «медленные метаболизаторы» CYP2D6. Как было указано выше, в среднем у 7% европеоидов активность этого фермента значительно снижена. У них трамадол практически не превращается в активный метаболит M1, и анальгетический эффект минимален. Дальнейшее увеличение дозы малоэффективно и опасно.

3. Пациенты с эпилепсией или высоким судорожным риском. Снижение порога судорожной готовности делает трамадол препаратом избегания у этой группы.

4. Пациенты, принимающие серотонинергические препараты. Одновременный прием с СИОЗС, СИОЗСН, ингибиторами МАО, триптанами (против мигрени) или другими препаратами, повышающими серотонин, создает прямую угрозу серотонинового синдрома. В этой ситуации подбирают другой анальгетик. 

5. Пациенты с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью. При почечной недостаточности снижается клиренс активного метаболита M1, что ведет к его накоплению и усилению токсических эффектов, включая угнетение дыхания и судороги. При печеночной недостаточности нарушается образование M1, что делает препарат неэффективным. В обоих случаях трамадол — неудачный выбор.

6. Лица с опиоидной зависимостью в анамнезе. Вопреки старому мифу о безопасности, трамадол может провоцировать рецидив. У пациентов с историей зависимости от опиоидов его назначение должно быть крайне ограничено и строго контролироваться.

7. Дети. Возрастные ограничения зависят от страны, лекарственной формы и инструкции конкретного препарата. Например, в США трамадол противопоказан детям младше 12 лет, а также пациентам младше 18 лет после тонзиллэктомии или аденоидэктомии.  У детей с обструктивным апноэ сна или после тонзиллэктомии трамадол противопоказан из-за риска угнетения дыхания, связанного с высокой активностью CYP2D6 у части пациентов.

Трамадол — опиоидный анальгетик с двойным механизмом действия: он активирует опиоидную систему и одновременно влияет на обратный захват серотонина и норадреналина. Это делает препарат полезным в отдельных ситуациях, но создает особые риски — судороги, серотониновый синдром, дыхательную депрессию, лекарственную зависимость и синдром отмены. Трамадол не является «безопасным опиоидом» и должен применяться только по четким показаниям и под медицинским контролем. 

Источники литературы

1. Raffa R.B., Buschmann H., Christoph T., et al. Mechanistic and functional differentiation of tapentadol and tramadol. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2012;13(10):1437–1449.

2. World Health Organization. WHO Model List of Essential Medicines. 23rd list. Geneva: WHO; 2023.

3. Food and Drug Administration (FDA). Approval history of Ultram (tramadol hydrochloride). 1995.

4. Gong L., Stamer U.M., Tzvetkov M.V., et al. PharmGKB summary: tramadol pathway. Pharmacogenetics and Genomics. 2014;24(7):374–380.

5.  Tjäderborn M., Jönsson A.K., Hägg S., Ahlner J. Fatal unintentional intoxications with tramadol in Sweden. Forensic Science International. 2010;198(1–3):e45–e49.

6.  Beakley B.D., Kaye A.M., Kaye A.D. Tramadol, pharmacology, side effects, and serotonin syndrome: a review. Pain Physician. 2015;18(4):395–400.

7. Epstein D.H., Preston K.L., Jasinski D.R. Abuse liability, behavioral pharmacology, and physical-dependence potential of opioids in humans and laboratory animals: lessons from tramadol. Biological Psychology. 2006;73(1):90–99.

8.  World Health Organization. Cancer pain relief: with a guide to opioid availability. 2nd ed. Geneva: WHO; 1996.

9.  Finnerup N.B., Attal N., Haroutounian S., et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Neurology. 2015;14(2):162–173.

10.  Cepeda M.S., Camargo F., Zea C., Valencia L. Tramadol for osteoarthritis: a systematic review and metaanalysis. Journal of Rheumatology. 2007;34(3):543–555.

Stamer U.M., Lehnen K., Höthker F., et al. Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol analgesia. Pain. 2003;105(1–2):231–238. 

Автор публикации: Мамедова Анастасия Евгеньевна. Instagram.   Telegram

Публикация носит исключительно информационно-просветительский характер и предназначена для специалистов системы здравоохранения. 

Автор публикации и коллектив ресурса "Фармконсилиум справочник лекарственных средств" не извлекают финансовых или иных коммерческих выгод при размещении материала и заявляют об отсутствии конфликта интересов.