Подходы к классификации антибиотиков.

Подходы к классификации антибиотиков. 

Антибактериальные препараты (антибиотики) можно разделить на несколько систематических групп в зависимости от различных признаков. В современной медицине официально используются три основных подхода к классификации антибиотиков: по механизму действия, по химическому строению и по спектру антимикробной активности .

Ниже для каждой из этих классификаций приведено точное описание, основные группы препаратов и пояснения, где и как применяется данный тип классификации.

Классификация по механизму действия

Классификация антибиотиков по механизму действия основывается на том, какой жизненно важный процесс бактерии нарушает препарат. Антибиотики сгруппированы по своей мишени или способу воздействия на бактериальную клетку. Такой подход широко применяется в медицинской микробиологии и фармакологии для понимания принципа работы препаратов и рационального выбора комбинаций (например, сочетание средств с разным механизмом для синергизма действия) . Кроме того, механизм действия часто определяет, является ли антибиотик бактерицидным(убивает бактерии) или бактериостатическим (тормозит рост): например, ингибиторы стенки и мембраны обычно бактерицидны, тогда как многие ингибиторы синтеза белка – бактериостатичны . Ниже перечислены основные группы антибиотиков по механизму их антимикробного действия:

• Ингибиторы синтеза клеточной стенки бактерий. Эти антибиотики блокируют образование пептидогликана – главного компонента бактериальной стенки, что приводит к гибели растущих бактерий . К этой группе относятся β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) и гликопептиды (например, ванкомицин). Они препятствуют сборке клеточной стенки и обладают бактерицидным эффектом .

• Нарушающие функцию цитоплазматической мембраны. Препараты, разрушающие целостность бактериальной мембраны, вызывают выход важных компонентов из клетки и ее быструю гибель. Например, полимиксины повреждают внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий, действуя как детергенты . К мембранотропным антибиотикам также относятся липопептиды (например, даптомицин, активный против грамположительных). Эти средства бактерицидны, однако их применение ограничено из-за токсичности (полимиксины) или узкого спектра.

• Ингибиторы синтеза белка. Антибиотики, блокирующие бактериальные рибосомы, нарушают процесс синтеза белка в микробной клетке. Они связываются с субъединицами рибосом (30S или 50S) и останавливают рост бактерий . К этой группе относятся аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин и др.), тетрациклины, макролиды (эритромицин, азитромицин и др.), линкозамиды (клиндамицин) и амфениколы (хлорамфеникол). Большинство из них оказывают бактериостатический эффект (прекращают размножение бактерий) , за исключением аминогликозидов, которые способны убивать бактерии при определенных условиях . Данная классификация механизма широко используется при выборе антибиотика: например, при внутрибольничных инфекциях могут комбинировать препараты, ингибирующие синтез стенки и синтез белка, чтобы усилить бактерицидный эффект.

• Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот. В эту категорию входят антибиотики, нарушающие репликацию ДНК или транскрипцию РНК у бактерий. Они могут блокировать работу ферментов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот. К примеру, фторхинолоны ингибируют фермент ДНК-гиразу (топоизомеразу II), останавливая репликацию ДНК, а рифамицины (рифампицин) связываются с РНК-полимеразой, подавляя синтез РНК . Также сюда можно отнести производные нитроимидазола (метронидазол), которые повреждают ДНК микроорганизмов. Эти препараты обычно бактерицидны, так как вызывают летальные повреждения генетического материала бактерий . В клинической практике данная классификация важна, например, для понимания, против каких инфекций эффективен препарат: фторхинолоны хорошо действуют при инфекциях мочевых путей, так как нацелены на бактериальную ДНК.

• Антиметаболиты (ингибиторы метаболических путей). Такая группа антибиотиков нарушает ключевые метаболические процессы микробной клетки, чаще всего синтез фолиевой кислоты, необходимой для образования нуклеотидов ДНК. Сульфаниламиды конкурируют с парааминобензойной кислотой, а триметопримингибирует фермент дигидрофолатредуктазу – в итоге синтез пуриновых оснований нарушается, и рост бактерий прекращается. Эти препараты обычно бактериостатические. Хотя сульфаниламидные средства являются синтетическими и технически их часто называют противомикробными химиопрепаратами, а не антибиотиками в строгом смысле, в клинической классификации их традиционно включают в общий перечень антибактериальных средств. Ко-тримоксазол (сочетание сульфаметоксазола и триметоприма) – пример комбинированного препарата из этой группы. Классификация по механизму действия позволяет клиницистам учитывать, что антиметаболиты эффективны преимущественно при мочевых инфекциях и некоторых системных инфекциях, и их спектр не перекрывается с, например, β-лактамами, что важно при аллергии на последние.

Применение классификации антибиотиков по механизму действия наиболее заметно в образовании и науке – ее используют в медицинских вузах и руководствах ВОЗ для объяснения работы разных классов препаратов. Также в практике врач подбирает антибиотик с учетом механизма: например, при смешанных инфекциях (аэробы и анаэробы) могут назначаться комбинации антибиотиков с разным механизмом действия, чтобы перекрыть все возбудители. Механистическая классификация важна и при развитии новых препаратов: фармакологи часто ищут новые антибиотики с принципиально иным механизмом, чтобы преодолеть устойчивость бактерий к существующим классам.

Классификация по химическому строению

Различные основные классы антибиотиков, сгруппированные по химическому строению и времени их открытия. 

Классификация антибиотиков по химическому строению группирует препараты по структурным классам, исходя из их молекулярной формулы и происхождения. Этот подход широко принят в медицинской среде и фармакологических справочниках . Антибиотики, принадлежащие к одному и тому же химическому классу, как правило, имеют сходное строение ядра молекулы, что обуславливает одинаковый механизм действия и схожие фармакологические свойства внутри класса . Например, все β-лактамы содержат β-лактамное кольцо, поэтому они действуют одинаково (нарушают синтез клеточной стенки) и могут вызывать перекрестную аллергию у пациентов . Такая классификация активно используется в клинической практике: медики оперируют названиями классов (например, “цефалоспорины” или “макролиды”) при выборе терапии и оценке аллергий.

Основные группы антибиотиков по химическому строению:

• β-лактамные антибиотики – самый большой класс, включающий наличие β-лактамного кольца в структуре . Сюда относятся три ключевые подгруппы: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, а также отдельная группа монобактамов . Все β-лактамы близки по строению и механизму (ингибируют пептидогликановые транс-пептидазы), но отличаются спектром и устойчивостью к β-лактамазам. Например, пенициллин G – природный пенициллин узкого спектра, цефалоспорины имеют 5 поколений с расширением спектра, карбапенемы – самые широкого спектра β-лактамы, а монобактам азтреонам активен только против аэробных грамотрицательных . В клинике β-лактамы используются повсеместно; знание этой группы важно, в частности, из-за аллергических реакций – если у пациента аллергия на пенициллин, зачастую нельзя назначать и другие β-лактамы из-за риска перекрестной реакции. 

• Макролиды – антибиотики со сложным макроциклическим лактонным кольцом в основе структуры. Классические представители – эритромицин, азитромицин, кларитромицин. Макролиды являются в основном бактериостатическими и действуют путем ингибирования синтеза белка на уровне 50S-субъединицы рибосомы. Врачи часто используют термин “макролиды” как класс альтернативных препаратов при аллергии на пенициллин, особенно для лечения респираторных инфекций.

• Тетрациклины – обладают структурой из четырех конденсированных циклических колец. Примеры: тетрациклин, доксициклин, миноциклин. Эти препараты бактериостатические, блокируют 30S-субъединицу рибосомы, препятствуя синтезу белка. Тетрациклины имеют широкий спектр и эффективны против атипичных и внутриклеточных возбудителей; их применяют при инфекциях дыхательных путей, мочеполовых инфекциях, а также для лечения зоонозов (бруцеллёз, туляремия и др.) . Использование тетрациклинов ограничивается в педиатрии (из-за влияния на рост костей и зубов) и из-за развития устойчивости.

• Аминогликозиды – класс антибиотиков, содержащих в структуре аминосахара, соединенные гликозидными связями. Это бактерицидные препараты, нарушающие синтез белка (связываются с 30S рибосомы) и вызывающие гибель клеток. Представители: стрептомицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин. Аминогликозиды очень активны против аэробных грамотрицательных бактерий и применяются при тяжелых инфекциях (сепсис, перитонит) . Их применение требует контроля, так как они обладают высокой токсичностью (нефротоксичность, ототоксичность) . Класс используется в стационарах; знание его химической принадлежности важно для мониторинга побочных эффектов.

• Амфениколы – небольшой класс, главным представителем которого является хлорамфеникол (левомицетин). Структурно содержит ароматическое нитробензольное кольцо (что отличает его от других классов). Обладает бактериостатическим эффектом, ингибируя синтез белка (50S). Из-за риска тяжелых побочных эффектов (апластическая анемия) применение хлорамфеникола ограничено , в основном им лечат опасные инфекции (например, менингит) в случаях, когда другие препараты недоступны или неэффективны.

• Гликопептиды – крупные молекулы, состоящие из пептидных цепей с присоединенными сахарными остатками. Ключевые представители – ванкомицин, тейкопланин. Структура гликопептидов позволяет им связываться с прекурсорами пептидогликана, нарушая синтез клеточной стенки бактерий (иная точка приложения, чем у β-лактамов) . Ванкомицин бактерициден против большинства грамположительных (включая MRSA), но действует бактериостатически против некоторых энтерококков . Этот класс является резервным и применяется при тяжелых инфекциях грамположительных, устойчивых к β-лактамам (например, стафилококковые инфекции с MRSA).

• Линкозамиды – структура этих антибиотиков включает производные аминокислоты с серосодержащим ядром (например, производное линкомицина). Основной представитель – клиндамицин. Механизм действия – бактериостатическое ингибирование синтеза белка путем связывания с 50S субъединицей (аналогично макролидам) . Линкозамиды активны против анаэробных бактерий и некоторых грамположительных кокков, поэтому клиндамицин часто используют при анаэробных инфекциях, абсцессах, а также при инфекциях кожи и мягких тканей. Химическая классификация позволяет выделить линкозамиды как отдельный класс, что важно, например, из-за угрозы специфического побочного эффекта – развития тяжелого Clostridioides difficile-колита.

• Фторхинолоны – синтетические антибактериальные средства, содержащие в структуре хинолоновое кольцо с атомом фтора (отсюда название). Примеры: ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Это бактерицидные препараты широкого спектра, ингибирующие ферменты ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, что приводит к нарушению репликации ДНК. Фторхинолоны широко используются при инфекциях дыхательных путей, мочевых инфекциях, заболеваниях ЖКТ и др. Химически все фторхинолоны родственны, что отражено и в классификации АТХ (они составляют подкласс J01M). В медицине часто говорят об этой группе в целом, например: «пациенту показан фторхинолон при пневмонии».

• Сульфаниламиды и диаминопиримидины. Сульфаниламиды (строго говоря, антимикробные химиопрепараты) имеют общую структуру, включающую сульфонамидную группу. Классический представитель – сульфаметоксазол, обычно применяемый в сочетании с триметопримом (диаминопиримидиновым производным) как препарат ко-тримоксазол. Хотя исторически сульфаниламиды были первыми широко применявшимися противомикробными средствами, сегодня они выделяются как отдельная химическая группа из-за уникального механизма (антагонисты фолатов) и спектра. Современное применение – некоторые инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей (альтернативно) и профилактика пневмоцистной пневмонии. Знание этой химической группы важно, например, из-за возможности тяжелой аллергии (синдром Стивенса-Джонсона) на все препараты сульфаниламидной структуры.

• Прочие классы. Существуют и другие антибиотики, не входящие в перечисленные большие группы, обладающие уникальным строением. Их иногда объединяют условно как «разные группы» . Например, рифамицины (рифампицин) – класс ансамициновых антибиотиков с циклической структурой, нацеленных на РНК-полимеразу (основные препараты для лечения туберкулеза). Полипептидные антибиотики – такие как полимиксины (см. выше) и грамицидин – состоят из полипептидных цепей и нацелены на мембраны бактерий . Фузидиевая кислота – стероидоподобный антибиотик, активный против стафилококков (ингибирует фактор элонгации G). Нитрофураны (например, нитрофурантоин, фуразолидон) – синтетические антибактериальные средства с нитрофурановым ядром, применяемые при инфекциях мочевыводящих путей и кишечных инфекциях. Оксазолидиноны(например, линезолид) – современный класс синтетических антибиотиков с оксазолидиноновым ядром, ингибирующих начало синтеза белка; используются при резистентных грамположительных инфекциях. Все эти препараты имеют разное строение, поэтому отнесены к отдельным группам, но в совокупности также рассматриваются при классификации по химическому строению . В фармакологических справочниках (например, классификация АТХ) им обычно соответствуют отдельные подрубрики или категориия “прочие антибактериальные средства”.

Классификация по химическому строению активно используется в клинической практике, фармации и регуляторных документах. Примеры ее применения:

• Фармакопеи и справочники. В фармакологических справочниках и учебниках антибиотики обычно сгруппированы по классам (β-лактамы, макролиды и т.д.). Также ATC-классификация (анатомо-терапевтическо-химическая), одобренная ВОЗ, распределяет антибактериальные препараты по группам J01 с учетом их химического типа.

• Назначения врачей. В клинике врачи указывают класс при назначении: например, в рекомендациях говорится «назначить цефалоспорин 3-го поколения» или «макролид при аллергии на пенициллин» – это прямое использование химической классификации.

• Аллергология и побочные эффекты. Если у пациента аллергия на определенный класс (например, пенициллины), врач избежит всех антибиотиков схожего строения (всех β-лактамов) . Аналогично, зная класс, можно предвидеть типичные побочные реакции (например, для аминогликозидов – ото- и нефротоксичность характерна для всего класса).

• Антимикробная политика. В локальных и международных руководствах (например, перечень жизненно необходимых лекарств ВОЗ) препараты группируют по классам, чтобы контролировать их использование. Классы “резервных” антибиотиков (например, карбапенемы, оксазолидиноны) определены именно по их химической принадлежности.

Классификация по спектру антимикробной активности

Данный подход разделяет антибиотики по тому, против какого широкого или узкого круга микроорганизмов они активны. Спектр антимикробной активностиопределяется диапазоном видов бактерий, на которые действует препарат – от узкого (несколько родов или видов) до широкого (разнообразные грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также другие группы). Эта классификация очень важна в клинической практике и эпидемиологии, так как влияет на выбор антибиотика при эмпирической терапии и на политику антибиотикотерапии (стараются по возможности использовать более узкий спектр, чтобы не провоцировать резистентность). Ниже приведены основные категории антибиотиков по спектру действия:

• Антибиотики узкого спектра. Действуют преимущественно на один вид бактерий или узкую группу близкородственных микроорганизмов . Такие препараты эффективны только против конкретных возбудителей. Примеры: бензилпенициллин (пенициллин G) активен главным образом против грамположительных кокков и некоторых спирохет; ванкомицин – только против грамположительных; изониазид – исключительно против микобактерий туберкулеза. Узконаправленные антибиотики применяются, когда известен точный возбудитель инфекции и необходимо минимизировать влияние на нормальную флору и предотвращать развитие устойчивости. Например, при подтвержденной инфекции, вызванной Streptococcus pyogenes, предпочтительно использовать пенициллин (узкий спектр) вместо широкого по спектру макролида. 

• Антибиотики расширенного спектра. Обладают активностью в отношении более широкого круга бактерий, охватывая как грамположительные, так и значительное число грамотрицательных микроорганизмов . По спектру они занимают промежуточное положение: шире, чем узкоспектральные, но уже, чем классические широкоспектральные средства. Примеры: ампициллин – пенициллин полусинтетического происхождения, который помимо грамположительных захватывает часть грамотрицательных (некоторых кишечных палочек, Haemophilus и др.) ; цефалоспорины II поколения (например, цефуроксим) активны против грамположительных кокков и многих грамотрицательных. Термин «расширенный спектр» часто применяют к модифицированным антибиотикам, у которых исходно узкий спектр был увеличен за счет химической модификации – например, у аминопенициллинов по сравнению с природными пенициллинами. В практике такой спектр важен для лечения смешанных инфекций, когда возбудители разного типа.

• Антибиотики широкого спектра. Препараты, активные против очень широкого разнообразия бактерий, включая большинство грамположительных и грамотрицательных, а часто и атипичных возбудителей (хламидий, микоплазм) . Они действуют на различные виды бактерий в значительной степени. Примеры:тетрациклины и хлорамфеникол – классические антибиотики широкого спектра, подавляющие рост как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий ; современные фторхинолоны и карбапенемы также обладают очень широким спектром. Такие средства используются, когда возбудитель инфекции точно не известен и требуется охватить максимум возможных патогенов (например, при тяжелой внебольничной пневмонии или сепсисе эмпирически назначают антибиотик широкого спектра). Однако они же сильнее воздействуют на нормальную микрофлору и способствуют отбору резистентных штаммов, поэтому после идентификации возбудителя врачи стремятся “сузить” терапию, перейдя на узконаправленный препарат. В рамках программ антибиотикотерапии (например, инициативы CDC по рациональному назначению) широко используется понятие широкого и узкого спектра: рекомендуется применять самый узкий эффективный спектр для конкретной инфекции, чтобы снизить риск развития устойчивости  .

Классификация по спектру активности используется преимущественно в клиническом контексте:

• Эмпирическое лечение. При неизвестном возбудителе тяжелой инфекции сначала часто назначают широкоспектрный антибиотик (или комбинацию) для покрытия всех вероятных бактерий, а после получения результатов посева переходят на узкий спектр. Такой подход упоминается в клинических рекомендациях по лечению инфекций.

• Антибиотикопрофилактика. В некоторых случаях (например, перед хирургическими операциями) выбирают антибиотик с достаточным, но не чрезмерно широким спектром, чтобы предотвратить инфекции, не влияя лишний раз на флору.

• Противоэпидемические меры. Органы здравоохранения (ВОЗ, CDC) отслеживают потребление широкоспектральных антибиотиков, так как их избыточное применение ведет к росту антибиотикорезистентности. В классификации ВОЗ AWaRe, предназначенной для мониторинга, косвенно учитывается спектр: препараты группы Access обычно узкого спектра, тогда как Watch и Reserve включают более широкие по действию антибиотики (чтобы ограничивать их использование).

• Образовательные цели. В учебниках и курсах клинической фармакологии обязательно рассматривается деление на узкий и широкий спектр с примерами  , чтобы будущие врачи понимали, как рационально выбирать антибиотик под конкретного возбудителя. Например, упоминается, что пенициллин V – узкого спектра (против стрептококков), а тетрациклин – широкого (покрывает множество разных бактерий)  .

Каждая из перечисленных систем классификации антибиотиков играет свою роль:  

• Механизм действия – база для понимания фармакологии и разработки новых лекарств; 

• Химическая структура - фундамент для номенклатуры классов, прогнозирования эффективности и побочных действий; 

• Спектр активности - ключ к грамотному клиническому применению и борьбе с резистентностью. 

Совокупное использование всех трех подходов позволяет медицинским специалистам максимально точно выбирать и использовать антибактериальные препараты , опираясь на официально признанные принципы современной медицины.