НПВС. Механизм один но клинический эффект разный?

НПВС: одинаковый механизм ЦОГ-блокады, но разный клинический эффект?

   Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) широко используются для лечения воспаления, боли и лихорадки. Они действуют через ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который играет ключевую роль в синтезе простагландинов — медиаторов воспаления, боли и терморегуляции. Однако несмотря на общий механизм действия, НПВС различаются клиническим эффектом. Этот факт ставит под сомнение распространённый миф, что «все НПВС одинаковы»

ЦОГ как мишень: что общего у всех НПВС

Циклооксигеназа (ЦОГ) — это фермент, катализирующий преобразование арахидоновой кислоты в простагландины. Последние играют важную роль в воспалении, боли, температурной регуляции и других физиологических процессах. Ингибируя ЦОГ, НПВС снижают синтез простагландинов и, таким образом, уменьшают воспаление и болевой синдром. Все НПВС действуют на этот фермент, но степень и селективность ингибирования могут значительно различаться.

Различие ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Существует две изоформы ЦОГ, влияющие на воспаление— ЦОГ-1 и ЦОГ-2, каждая из которых имеет специфические функции и роль в организме.

• ЦОГ-1 вырабатывается в нормальных условиях и ответственна за синтез простагландинов, участвующих в регуляции физиологических функций организма (гастропротекции, агрегации тромбоцитов, состояния почечного кровотока, тонуса матки и т.д.). Ингибирование ЦОГ-1 может привести к таким побочным эффектам, как язвы желудка и нарушение функции почек.
• ЦОГ-2 в основном индуцированная форма ЦОГ, участвующая в синтезе провоспалительных простагландинов. Она активируется в ответ на воспалительные стимулы, такие как цитокины, и является ферментом, который непосредственно участвует в воспалении и болевых реакциях. Его ингибирование приводит к уменьшению воспаления, отечности и боли. ЦОГ-2 является основной мишенью для лечения воспалительных заболеваний.  При этом в некоторых тканях ЦОГ-2 синтезируется конститутивно: в легких (Kang, 2007), β-клетках поджелудочной железы (Robertson, 1998), глазах (Wang et al., 2011), почках (Nоrregaard, 2015), желудке и женской половой системе (Frejborg, 2020), головном мозге (Lоpez, 2020), сосудах, тимусе и кишечнике (Mitchell, 2018). Так, в кишечнике ЦОГ-2 вместе с ЦОГ-1 защищает слизистую оболочку от повреждений, тогда как в почках конститутивная ЦОГ-2, контролирует их функцию и кровоток. Роль конститутивной ЦОГ-2 в других тканях продолжает изучаться.

  Анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты НПВС обусловлены ингибированием ЦОГ 2, тогда как побочные действия (развитие геморрагического синдрома, бронхоспазма и др.) обусловлены ингибированием ЦОГ 1. Несмотря на различия в функциях, важно понимать, что обе изоформы данного фермента важны. ЦОГ-1 необходим для нормального функционирования многих физиологических процессов, в то время как ЦОГ-2 важен для адаптации организма к воспалению. И хотя ингибирование ЦОГ-2 может быть полезным для лечения воспалений, ингибирование ЦОГ-1 может быть опасным из-за нарушений в защитных механизмах организма.

Ингибирование ЦОГ ≠ автоматический клинический эффект

Миф о том, что «все НПВС одинаковы», основан на допущении, что любое ингибирование ЦОГ приведет к одинаковому клиническому эффекту. Однако это далеко от истины. Хотя все НПВС уменьшают синтез простагландинов, их клинические эффекты могут сильно различаться.

Первое различие связано с селективностью препаратов к ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Традиционные НПВС, такие как ибупрофен и диклофенак ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, что делает их эффективными для уменьшения воспаления и боли, но также увеличивает риск побочных эффектов. В отличие от них, селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы), такие как целекоксиб, более избирательны в блокаде ЦОГ-2, что позволяет минимизировать риск повреждения желудка и почек, но при этом может повышать риск тромбообразования.

Второе важное различие связано с фармакокинетикой препаратов — их абсорбцией, распределением, метаболизмом и выведением. НПВС – это очень большая группа различных по химической структуре препаратов. Некоторые НПВС лучше проникают в ткани, обеспечивая более эффективное местное воздействие, тогда как другие препараты могут иметь большую системную активность. Кроме того, на клинический эффект влияет доза и время действия препарата, а также возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Миф о том, что «все НПВС одинаковы», может быть удобен с точки зрения упрощения выбора препарата, но он не учитывает важные клинические особенности, которые действительно имеют значение в практике. Поэтому выбор препарата должен учитывать не только клинические показания, но и индивидуальные особенности пациента (например, наличие гастритов, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной недостаточности).

Источники:

1. Wang J. et al. (2011), Cyclooxygenase-2 expression in the normal human eye and its expression pattern in selected eye tumours. doi: 10.1111/j.1755-3768.2009.01765.x
2. Kang Y.J. et al. (2007) Regulation of intracellular cyclooxygenase levels by gene transcription and protein degradation. doi: 10.1016/j.plipres.2007.01.001. 
3. Robertson R.P. (1998) Dominance of cyclooxygenase-2 in the regulation of pancreatic islet prostaglandin synthesis. doi: 10.2337/diabetes.47.9.1379. 
4. Mitchell J.A. et al. (2019) Eicosanoids, prostacyclin and cyclooxygenase in the cardiovascular system. doi: 10.1111/bph.14167. 
5. Nоrregaard R. et al. (2015) Physiology and pathophysiology of cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2 in the kidney. doi: 10.1016/j.krcp.2015.10.004. 
6. Frejborg E. et al. (2020) Role of Cyclooxygenase-2 in Head and Neck Tumorigenesis. doi: 10.3390/ijms21239246.
7. Lоpez D.E. et al. (2020) The Role of Brain Cyclooxygenase-2 (Cox-2) Beyond Neuroinflammation: Neuronal Homeostasis in Memory and Anxiety. doi: 10.1007/s12035-020-02087-x.

Автор публикации: Мамедова Анастасия Евгеньевна. Instagram.   Telegram

Публикация носит исключительно информационно-просветительский характер и предназначена для специалистов системы здравоохранения. 

Автор публикации и коллектив ресурса "Фармконсилиум справочник лекарственных средств" не извлекают финансовых или иных коммерческих выгод при размещении материала и заявляют об отсутствии конфликта интересов.