Аллергические реакции на антибиотики. Биохимические основы

В клинической практике любое кожное высыпание на фоне антибиотиков часто интерпретируется как аллергия. 

Это ведет к гипердиагностике: пациент пожизненно лишается препаратов первой линии (например, пенициллинов), что вынуждает назначать более токсичные и дорогие аналоги.

Аллергические реакции на антибиотики представляют собой сложный комплекс иммуноопосредованных ответов, в основе которых лежат фундаментальные биохимические процессы взаимодействия лекарственных молекул с иммунной системой хозяина. Антибиотики являются низкомолекулярными соединениями, которые сами по себе не обладают иммуногенностью. Малые молекулы не могут быть непосредственно распознаны T-клеточными рецепторами (TCR) и не способны самостоятельно активировать B-клетки. Их способность индуцировать аллергические реакции обусловлена образованием ковалентных связей с белками-носителями, превращающих эти малые молекулы в полноценные антигены.

Ключевым открытием последних лет является то, что боковые цепи антибиотиков играют важную роль в определении специфичности аллергических реакций. Например, аллергия к амоксициллину часто опосредована специфическими IgE-антителами к его амино-боковой цепи, а не к общему для всех пенициллинов бензилпенициллоилу. Это объясняет, почему пациент может быть аллергичен к амоксициллину, но толерантен к бензилпенициллину.

Биохимические основы аллергенности антибиотиков

Гаптены, про-гаптены и псевдо-аллергены

С позиций иммунологии, молекула, способная индуцировать адаптивный иммунный ответ, должна обладать молекулярной массой около 5000–10000 Да и быть распознаваемой T-клеточными рецепторами в комплексе с молекулами MHC. Антибиотики, как низкомолекулярные соединения, не соответствуют этим критериям и классифицируются как гаптены — малые молекулы, способные связываться с антителами, но неспособные самостоятельно индуцировать их образование.

Примеры гаптенов среди антибиотиков

Про-гаптен — это исходно нереакционноспособное соединение, которое не может ковалентно связываться с белками в своей нативной форме, но метаболизируется в организме с образованием реакционноспособного метаболита (истинного гаптена), который связывается с белками и индуцирует иммунный ответ.

Термин «про-гаптен» был введён для объяснения парадоксальных случаев, когда соединение не реагирует с белками in vitro, но вызывает иммунный ответ in vivo. При аллергии на про-гаптены кожные тесты со стандартными аллергенами (нативным препаратом) могут давать ложноотрицательные результаты, поскольку реакционноспособный метаболит не образуется в коже in vivo в достаточном количестве. Диагностика таких реакций сложнее и часто требует провокационных тестов или специализированных лабораторных методов.

Пример: сульфаниламиды. Сульфаниламиды метаболизируются в печени с образованием гидроксиламиновых и нитрозопроизводных. Эти метаболиты обладают значительно более высокой реакционной способностью и связываются с белками с образованием иммуногенных комплексов. Именно поэтому перекрёстная аллергия между различными сульфаниламидами (например, между сульфаметоксазолом и сульфадиазином) не является абсолютной — перекрёстная реактивность зависит от образования общих метаболитов.

Клинико-фармакологический комментарий: при подозрении на аллергию на сульфаниламиды следует различать антибактериальные сульфаниламиды (сульфаметоксазол, сульфадиазин) и неантибактериальные сульфаниламиды (гидрохлоротиазид, фуросемид, сульфонилмочевины). Перекрёстная аллергия между этими группами крайне редка (<1%), поскольку их метаболизм существенно различается.

Псевдо-аллерген (или анафилактоидный триггер) — это соединение, которое вызывает клиническую картину аллергической реакции (крапивница, ангиоотёк, бронхоспазм, гипотензия), но не опосредовано IgE и не требует предварительной сенсибилизации.

Термин «псевдо-аллергическая реакция» или «анафилактоидная реакция» используется для описания таких состояний, подчёркивая, что клинически они напоминают анафилаксию, но механизм принципиально иной.

Примеры псевдо-аллергических реакций на антибиотики

Роль фармакокинетики в формировании аллергенности

Фармакокинетические параметры антибиотика существенно влияют на его аллергенный потенциал.

Путь введения является критическим фактором. 

Наибольший риск сенсибилизации к антибиотикам связан с парентеральным и местным (топическим) применением препаратов. Наименее реактогенным в отношении индукции лекарственной аллергии является пероральный путь введения, хотя полностью исключить развитие аллергической реакции и при его использовании невозможно.

Сопутствующие заболевания. 

Существует ряд заболеваний, на фоне которых частота аллергических реакций на антибиотики значительно возрастает. Так, у пациентов с инфекционным мононуклеозом (вызванным вирусом Эпштейна–Барр), цитомегаловирусной инфекцией, ВИЧ-инфекцией, хроническим лимфолейкозом и подагрой отмечается существенно более высокая частота развития макулопапулёзной сыпи, например, на фоне применения ампициллина (50–80%) и ко-тримоксазола.

У детей с муковисцидозом чаще возникают бронхоспастические реакции как проявление лекарственной аллергии на антибактериальные препараты. Важно подчеркнуть, что, согласно клиническим наблюдениям и подтверждённой практике, наличие атопических заболеваний — таких как пищевая аллергия, бронхиальная астма, поллиноз, атопический дерматит и другие — не является фактором риска развития аллергических реакций на антибиотики. При этом следует учитывать, что анафилактические реакции у пациентов с атопией могут протекать в более тяжёлой форме.

Накопление препарата также играет роль. 

Длительные курсы антибиотикотерапии (более 7–10 дней) увеличивают риск сенсибилизации по сравнению с короткими курсами.

Факторами риска формирования аллергической реакции со стороны больного являются генетические и конституциональные особенности, возраст, пол, наличие предшествующих проявлений лекарственной аллергии. Следует отметить, что лекарственная аллергия менее характерна и протекает легче у детей младшего возраста и пожилых.

Формирование иммуногенных комплексов. 

Иммунная система распознает не целую молекулу антибиотика, а специфические антигенные детерминанты (эпитопы) на поверхности комплекса гаптен-белок. Процесс формирования иммуногенных комплексов включает несколько стадий.

Стадия 1: активация антибиотика. Некоторые антибиотики (особенно β-лактамы) могут спонтанно активироваться в физиологических условиях. Например, β-лактамное кольцо пенициллинов и цефалоспоринов подвергается гидролизу с образованием реакционноспособных промежуточных продуктов.

Стадия 2: ковалентное связывание с белками. Активированная форма антибиотика ковалентно связывается с ε-аминогруппами остатков лизина, тиоловыми группами цистеина или гидроксильными группами серина и треонина в составе сывороточных белков (особенно альбумина) или мембранных белков клеток.

Стадия 3: процессинг и презентация. Комплекс антибиотик-белок захватывается антиген-презентирующими клетками (дендритными клетками, макрофагами), процессируется в эндосомах/лизосомах, и пептиды, содержащие антибиотик, презентируются в комплексе с молекулами MHC класса II CD4+ T-клеткам.

Стадия 4: активация B-клеток. Активированные T-хелперы помогают B-клеткам, которые через свои B-клеточные рецепторы (BCR) распознали антибиотик, пролиферировать и дифференцироваться в плазматические клетки, секретирующие антитела.

Разграничение истинной IgE-опосредованной аллергии, T-клеточно-опосредованных реакций и псевдо-аллергических (анафилактоидных) реакций имеет не просто теоретическое, а жизненно важное клиническое значение, поскольку ошибка в диагностике может привести к фатальным последствиям. С одной стороны, гипердиагностика аллергии (приписывание любой нежелательной реакции аллергическому механизму) ведёт к необоснованному пожизненному избеганию эффективных антибиотиков первой линии. Это вынуждает врача назначать альтернативные препараты — как правило, более широкого спектра, более токсичные (аминогликозиды, ванкомицин) и более дорогие, что увеличивает риск антибиотикорезистентности, побочных эффектов и стоимость лечения. С другой стороны, гиподиагностика истинной IgE-опосредованной аллергии (игнорирование указаний на анафилаксию в анамнезе) при повторном введении препарата может привести к фатальной анафилактической реакции с летальным исходом. Особенно важно различать истинную аллергию и псевдо-аллергию (например, синдром красного человека на ванкомицин, крапивница на фторхинолоны). В первом случае повторное введение препарата противопоказано без десенсибилизации, во втором — возможно (при медленной инфузии и премедикации), и пожизненное избегание ванкомицина у пациента с синдромом красного человека является врачебной ошибкой, лишающей его доступа к важному антибиотику. Таким образом, систематическая оценка пациента с отметкой об аллергии (аллергологический анамнез, стратификация риска, кожные тесты, провокационные пробы) является неотъемлемой частью современной клинической практики.

Список источников:

1.   Blumenthal, K. G., Peter, J. G., Trubiano, J. A., & Phillips, E. J. (2019). Antibiotic allergy. Lancet, 393(10167), 183–198.

2.  De Luca, Joseph F.; Holmes, Natasha E.; Trubiano, Jason A.. Adverse reactions to vancomycin and cross-reactivity with other antibiotics. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 20(4):p 352-361.

3.  Bircher, A. J., Brockow, K., Caubet, J. C., Celik, G., Cernadas, J., Chiriac, A. M., Demoly, P., Garvey, L. H., Mayorga, C., Nakonechna, A., Whitaker, P., & Torres, M. J. (2020). Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to beta-lactams - an EAACI position paper. Allergy, 75(6), 1300–1315.

4.  de Groot, H., Mulder, W. M., & Terreehorst, I. (2012). Utility of desensitisation for allergy to antibiotics. The Netherlands journal of medicine, 70(2), 58–62.

5.  Chow, T. G., & Khan, D. A. (2022). Sulfonamide Hypersensitivity. Clinical reviews in allergy & immunology, 62(3), 400–412.

6.  Amsler, E., & Soria, A. (2017). Allergies aux bêtalactamines [Hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics]. La Revue de medecine interne, 38(11), 737–748.

7.  Yuson, C., Kumar, K., Le, A., Ahmadie, A., Banovic, T., Heddle, R., Kette, F., Smith, W., & Hissaria, P. (2019). Immediate cephalosporin allergy. Internal medicine journal, 49(8), 985–993.

Автор публикации: Мамедова Анастасия Евгеньевна. Instagram.   Telegram

Публикация носит исключительно информационно-просветительский характер и предназначена для специалистов системы здравоохранения. 

Автор публикации и коллектив ресурса "Фармконсилиум справочник лекарственных средств" не извлекают финансовых или иных коммерческих выгод при размещении материала и заявляют об отсутствии конфликта интересов.